martes, 29 de diciembre de 2009

ARTICULOS RECIENTES

December 29, 2009 — The American Diabetes Association (ADA) revised clinical practice recommendations for diabetes diagnosis promote hemoglobin A1c (A1c) as a faster, easier diagnostic test that could help reduce the number of undiagnosed patients and better identify patients with prediabetes. The new recommendations are published December 29 in the January supplement of Diabetes Care.http://www.medscape.com/viewarticle/714401?src=mp&spon=36&uac=132049AT

December 22, 2009 — Intravitreal use of the corticosteroid triamcinolone may slow the progression of diabetic retinopathy, but adverse effects including cataract formation and glaucoma may prevent use of this treatment merely to reduce progression of proliferative diabetic retinopathy (PDR), according to the results of a study reported in the December issue of the Archives of Ophthalmology. http://cme.medscape.com/viewarticle/714204

New treatments may change how physicians prevent and treat diabetic retinopathy. The current review describes the pathophysiology of diabetic retinopathy and the best current and emerging practice for its treatment. http://cme.medscape.com/viewarticle/712894

GENERALIDADES

La Diabetes es un problema de salud pública a nivel mundial y nuestro país no es la excepción. Es una enfermedad sistémica que cuando afecta los ojos produce retinopatía diabética, siendo esta, una de las principales causas de ceguera en el mundo occidental. De los diferentes problemas que causa en los ojos, el edema macular diabético (EMD) es la principal causa de disminución en la agudeza visual.

El EMD, puede ser clasificado en tres formas dependiendo de su manifestación clínica, a lo que se conoce como edema macular clínicamente significativo (EMCS):

1.- Engrosamiento de las diferentes capas de la retina que involucra el área central o foveolar (500 micras centrales).
2.- Exudados duros dentro de las 500 micras del centro foveolar con una zona adyacente de engrosamiento de la retina y
3.- Engrosamiento de la retina de más de un diámetro de disco (1500 micras), dentro de un área de un diámetro de disco del centro foveolar.

La primera se considera EMCS con involucro central (EMCS-IC) y las otras dos formas de presentación se consideran EMCS sin involucro central (EMCS-SIC).

La exposición a la hiperglucemia que presentan los pacientes con diabetes, produce daños en la microvasculatura de todo el cuerpo, incluyendo la vasculatura retiniana, comprometiendo así la adecuada irrigación de la retina. Esto produce, entre otras cosas, aumento en los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) en el vítreo y membranas neovasculares de la retina. El VEGF es el principal angiogénico en el cuerpo humano y produce aumento en la permeabilidad vascular, lo cual eventualmente produce edema macular.

El tratamiento estándar de oro del EMCS es el láser térmico. El objetivo del tratamiento con láser es disminuir, detener ó revertir la progresión del edema macular y por lo tanto de la pérdida de la visión.

Este efecto se alcanza a expensas de causar lesiones en la retina central, que generalmente se logra después de más de una sesión de tratamiento. Esta repetición necesaria en el tratamiento, provoca retraso en la mejoría anatómica y clínica con la probabilidad de progresar a una fase más severa, manifestado con una franca disminución de la visión central con datos de metamorfopsia y escotoma central relativo o absoluto.

El EMCS puede a su vez progresar a un estadio isquémico con características quísticas de pronóstico visual reservado y de muy difícil manejo. De manera agregada, las excesivas cicatrices provocadas por el propio láser, contribuyen a la aparición de escotomas absolutos centrales, además de contribuir a la progresión y agravación de la isquémia macular, factor más importante de pronóstico reservado para la visión.

Debido a que ninguna otra modalidad de tratamiento intentados en esta patología a demostrado con estudios basados en evidencia, la superioridad al láser térmico, a pesar de los inconvenientes previamente mencionados, el tratamiento estándar de oro actual para el EMCS, sigue siendo el láser térmico, sin embargo esta modalidad dista de ser el tratamiento ideal de esta manifestación diabética. Debido a esto, se considera de gran importancia buscar nuevas alternativas de tratamientos para el EMCS diabético con y sin involucro central.

ANTECEDENTES DIABETES MELLITUS

DEFINICIÓN
El término diabetes mellitus, generalmente llamado simplemente diabetes, según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se refiere a un trastorno metabólico crónico degenerativo de etiologías múltiples en el que influyen factores hereditarios y ambientales caracterizado por hiperglucemia crónica, es decir niveles altos de glucosa en sangre, con alteración en el metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas; que se produce cuando el páncreas es incapaz de producir suficiente insulina como para prevenir el desarrollo de hiperglucemia. Puede ser causada por poca producción de insulina en el páncreas, por resistencia a los efectos de la insulina en el cuerpo o por ambas.

La Retinopatía Diabética (RPD) es la principal manifestación del compromiso ocular en los pacientes diabéticos. Es un problema de salud pública de gran magnitud, dado que es una de las principales causas de ceguera en adultos en el mundo. Durante muchos años los pacientes diabéticos estuvieron condenados irremediablemente a la ceguera.

En 1967 Duke Elder describió a la RPD como una enfermedad “no prevenible” y “relativamente intratable”. Recién en la década de los setenta se iniciaron los que serían los precursores de los tratamientos actuales: la foto-coagulación con láser de Argón y la vitrectomía por pars plana. Entre los años setenta y los noventa, se llevaron a cabo los estudios más importantes en lo referente a la evolución y tratamiento de la RPD: el Diabetic Retinopathy Study (DRS) y el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Ambos sentaron las bases para el manejo moderno de la RPD, el cual ha permitido mejorar en forma sustancial el pronóstico de esta enfermedad.

CLASIFICACIÓN
En términos generales podemos dividirla en tres tipos diferentes. En la diabetes tipo 1 hay una pérdida de las células productoras de insulina, las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas lo que lleva a un estado de deficiencia de insulina. En la mayor parte de los casos la pérdida de las células beta se debe a un ataque autoinmune producido por linfocitos T. Generalmente se diagnostica en la infancia, pero algunos pacientes son diagnosticados cuando tienen más de 20 años; el tratamiento es con inyecciones de insulina.

En la diabetes tipo 2, que corresponde a la mayoría de todos los casos de diabetes, tienen una deficiencia relativa de insulina, en donde el principal problema metabólico es la resistencia a la insulina, es decir, los receptores de insulina distribuidos en el cuerpo no responden de forma adecuada a la insulina porque son relativamente resistentes a está. Además el páncreas no produce suficiente insulina para mantener los niveles de glucemia normales. Generalmente se presenta en la edad adulta, en personas sedentarias, con obesidad o con porcentajes elevados de grasa distribuidos en la región abdominal. Muchas personas con este tipo de diabetes, incluso no saben que la tienen, a pesar de ser una enfermedad grave. Este tipo de diabetes se está volviendo más común debido al creciente número de personas mayores, el aumento de la obesidad y al sedentarismo, aunque también se está diagnosticando cada vez más en personas más jóvenes.

Por último, el tercer tipo es la diabetes gestacional, que consiste en la presencia de altos niveles de glucemia que se desarrolla en cualquier momento durante el embarazo en una mujer que no tiene diabetes.

FACTORES DE RIESGO
La diabetes afecta a más de 15 millones de estadounidenses y alrededor de 40 millones tienen prediabetes. Existen muchos factores de riesgo para esta enfermedad, como son, un progenitor o hermanos con diabetes, obesidad, edad mayor a 45 años, algunos grupos étnicos (particularmente afroamericanos, nativos americanos, asiáticos, isleños del pacífico e hispanoamericanos), diabetes gestacional o parto de un bebé con un peso mayor a 4 Kg. (9 libras), nivel alto de colesterol en la sangre, sedentarismo, deterioro previo de la tolerancia a la glucosa.

COMPLICACIONES
Existen dos tipos de complicaciones diabéticas, las agudas o de emergencia y las crónicas o de largo plazo. Las complicaciones agudas son principalmente, el coma hiperosmolar hiperglucémico y la cetoacidosis diabética. Las principales complicaciones a largo plazo son, la retinopatía diabética, la nefropatía diabética, la neuropatía diabética, la enfermedad coronaria, la enfermedad vascular periférica, la hiperlipidemia, la hipertensión y la ateroesclerosis.

EPIDEMIOLOGÍA
La RPD es la principal causa de ceguera legal entre los estadounidenses con edades entre los 55 y 74 años, representa el 8% de la totalidad de los casos de ceguera legal y el 12% de los casos nuevos de ceguera.

La Organización Mundial de la Salud estima que existen más de 150 millones de pacientes diabéticos en el mundo y más de 15 millones en los Estados Unidos; de los cuales solo la mitad están diagnosticados. A su vez el Centro de Control de enfermedades (CDC) estima que 18.2 millones de personas en estados unidos tienen diabetes mellitus, de los cuales el 90% es tipo 2.

La RPD es una complicación común de la diabetes Tipo 1 y Tipo 2, pero también se puede presentar en mujeres con diabetes gestacional. Afecta a más del 2.5% de la población de los EEUU., más de 5.3 millones de estadounidenses mayores de 18 años y a mas de 4.1 millones de personas mayores de 40 años.

La edad y la raza parecen incidir en la prevalencia de la RPD. Los caucásicos son los más comúnmente afectados en el grupo de edad menor a 40 años y los hispánicos en el grupo de edad mayor a 40. A mayor duración de la diabetes mayor es el riesgo de desarrollar RPD.

El 3.6% de los diabéticos tipo 1 y el 1.6% de los diabéticos tipo 2 son legalmente ciegos; el 25% de la población diabética padece algún grado de retinopatía y el 5% la padece en un grado avanzado.

En el caso de la diabetes tipo 1, puede existir involucro ocular tan pronto como 3-5 años después de padecerla; después de 15 años de iniciada la enfermedad, alrededor del 50% tienen retinopatía diabética proliferativa y 15% tiene edema macular diabético (EMD); para los 20 años de evolución, la prevalencia de cualquier tipo de RPD es alrededor del 98%.

En el caso de la diabetes tipo 2, hasta el 15% de los pacientes presentan algún grado de RPD al momento del inicio de la enfermedad, e incluso en algunos casos este es el primer signo de diabetes, a los 15 años de presentarla, el 25% tiene EMCS; a los 20 años el 50-80% tiene algún grado de RPD y el 10-30% tiene retinopatía diabética proliferativa.

El EMD es la causa más común de disminución de la visión en los pacientes diabéticos, está presente en el 9% de los pacientes diabéticos, afecta aproximadamente al 29% de los pacientes con diabetes de 20 años o más de duración.

La prevalencia del EMCS es de alrededor del 38% en pacientes con retinopatía diabética no proliferativa moderada o severa y del 71% en pacientes con retinopatía diabética proliferativa. La Organización Mundial de la Salud estima que sin tratamiento el 25-30% de los pacientes diabéticos desarrollará EMCS; con la subsecuente disminución de su agudeza visual.

FISIOPATOLOGÍA
Las alteraciones de la RPD se producen por el desarrollo de una microangiopatía diabética. La causa exacta de está microangiopatía no está esclarecida del todo, sin embargo, la teoría más aceptada dice que la hiperglucemia produce alteraciones del metabolismo intracelular que llevan, como resultado, a un aumento del sorbitol, lo que produce el engrosamiento de la membrana basal endotelial y la pérdida de los pericitos, los cuales son células que envuelven a los capilares de la retina, proporcionándoles soporte y actuando como parte de la barrera hematoretiniana.

La pérdida de pericitos produce, a su vez, dos secuencias de eventos paralelos:
a) Alteración de la barrera hematoretiniana, que produce filtración de suero al espacio extravascular, denominándosele a esto edema de retina. Está filtración de suero contiene lípidos que pueden depositarse en el espacio intercelular formando lo que se conoce como exudados duros.
b) Formación de microaneurismas por debilidad estructural de la pared de los capilares de la retina, activación de la cascada de la coagulación en los micro-aneurismas por la turbulencia que producen, trombosis intra-capilar, obstrucción y cierre capilar; lo que produce isquemia retiniana, con el consecuente desarrollo de exudados blandos, que corresponden a micro infartos de la capa de fibras nerviosas; todo eso libera factores pro-angiogénicos, entre ellos el VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (FCFb), que promueven la formación de neovascularización, hemorragias y, en último término, complicaciones tales como desprendimiento de retina traccional, glaucoma neovascular y por último, ceguera irreversible.

CLASIFICACIÓN DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA

De acuerdo al ETDRS la RPD se puede clasificar en una etapa temprana o retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) y una más avanzada o retinopatía diabética proliferativa (RDP).

La RDNP se subdivide a su vez en leve, moderada, severa y muy severa. La RDP se subdivide en temprana, de alto riesgo y avanzada. El EMD es un evento que puede suceder en cualquier momento de la progresión de la RPD.

Retinopatía Diabética No Proliferativa
Los cambios que se producen en la RDNP están limitados a la retina. Los elementos característicos que se pueden apreciar en el examen oftalmoscópico comprenden microaneurismas, hemorragias intrarretinianas en flama y puntiformes, edema de retina, exudados duros, dilataciones venosas que pueden adoptar la forma de arrosariamientos venosos, anomalías intrraretinales microvasculares (IRMAS, por sus siglas en ingles), exudados blandos, anormalidades arteriolares y áreas de cierre capilar. Estás alteraciones pueden ser observadas durante una exploración de fondo de ojo con oftalmoscopia directa o indirecta.

No detallaremos las características oftalmoscópicas específicas de cada una de las subdivisiones de la RDNP. Sin embargo, basta decir que a mayor número de hemorragias intrarretinales, aparición de dilataciones venosas o de anormalidades intrarretinales microvasculares, la RDNP aumenta en su severidad y empeora en su pronóstico.

Según el ETDRS, los pacientes con RDNP severa tienen un 15% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año y los que padecen RDNP muy severa tienen un 45% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año.

Retinopatía Diabética Proliferativa
La isquemia progresiva que se produce en la retinopatía diabética, debido al cierre capilar, tiene como consecuencia la formación de neovasos , los cuales, junto con la cama de tejido fibroso que los acompaña, proliferan más allá de la retina, sobre ella y hacia la cavidad vítrea. La aparición de estos neovasos es lo que define a la RDP. Los neovasos se observan con mayor frecuencia en el nervio óptico o cerca de ese y cercanos a las arcadas vasculares, pero se pueden encontrar en cualquier parte del fondo de ojo. Es posible ver los neovasos mediante oftalmoscopia directa o indirecta.

La progresión de la neovascularización aumenta el riesgo de hemorragias pre-retinianas y hemovítreos. En etapas más avanzadas está proliferación fibrovascular que se ha anclado en el humor vítreo puede traccionar la retina produciendo desprendimiento de retina tipo traccional o romper la retina periférica en los puntos de adherencia al vítreo, es decir provocar un desgarro periférico en la retina con el subsecuente desprendimiento de retina tipo regmatógeno.

También pueden producirse desprendimientos de retina combinados en que coexisten ambos mecanismos. La presencia de un desprendimiento de retina crónico en un paciente con RDP es un factor de riesgo para producir neovascularización del iris (rubeosis iridis) y para desarrollar glaucoma neovascular, un tipo de glaucoma secundario, cuyo pronóstico es sombrío.

La RDP evoluciona en tres etapas de menor a mayor severidad: temprana, de alto riesgo y avanzada. Esto está dado por la ubicación y extensión de los neovasos, la presencia o ausencia de hemovítreo y la presencia o ausencia de desprendimiento de retina con o sin compromiso macular.

EDEMA MACULAR DIABÉTICO

FISIOPATOLOGÍA
El edema de retina que compromete la mácula es una consecuencia importante de la alteración de la permeabilidad vascular que ocurre en la retinopatía diabética, se conoce como edema macular y se caracteriza por el acumulo de liquido intersticial, aumento en el grosor macular y la subsecuente alteración anatómica estructural de la zona central de la retina responsable de la visión de alta resolución, que es la mácula. Se puede producir pérdida de visión por la presencia de edema macular tanto en la RDNP como en la RDP.

El EMD se produce a partir de la degradación de la barrera hematoretiniana (BHR) que da lugar a la acumulación tanto de fluidos como de macromoléculas en la retina. La BHR posee componentes retinianos internos y externos: las uniones estrechas del endotelio vascular retiniano se denominan BHR interna, y las uniones estrechas del epitelio pigmentario retiniano (EPR) se denominan a su vez BHR externa. Además, el EPR participa muy activamente en el trasporte de fluidos de la retina hacia coroides. El flujo neto de salida de fluidos que contribuye a que no se separe o eleve la retina neurosensorial.

Si bien en teoría, la ruptura tanto de la BHR interna como externa o la disfunción del EPR podrían provocar edema macular, en el caso de EMD la mayor parte de la evidencia clínica que surge de las angiografías con fluoresceína de sodio (FAG, por sus siglas en inglés) apunta al compromiso de la BHR interna como la mayor responsable. Una vez que la BHR se ve comprometida, el grado de inflamación retiniana queda determinado por la ley de Starling, que describe el movimiento del flujo como la resultante del equilibrio entre las presiones hidrostáticas y osmóticas en tejidos y compartimientos intravasculares.

En el EMD, la degradación de la BHR interna puede ocurrir de dos maneras; focal o difusa.

En la primera, la filtración o fuga localizada de plasma y macromoléculas como lipoproteínas plasmáticas puede surgir de uno o varios microaneurismas y se llama EMD focal y es frecuente que se produzcan exudados duros.

En la segunda, la filtración difusa surge de las paredes capilares en un área extensa de incompetencia de la BHR interna, a menudo distribuida en forma dispersa en el área macular, dando una imagen de filtración difusa, que no permite individualizar el o los orígenes de la filtración, a esta configuración se denomina EMD difuso y se asocia a menudo con la formación de espacios quísticos en retina macular, manifestación conocida como edema macular quístico (EMQ).

Por otro lado, el cierre de los capilares retinianos maculares, puede producir isquemia macular, lo que se conoce como maculopatía isquémica, la que también produce pérdida de visión, además de ser la más difícil de tratar y presentar el pronóstico más reservado. En algunos casos, pueden presentarse simultáneamente el edema macular y la maculopatía isquémica.

DEFINICIÓN
El edema macular difuso (EMD) se define como un engrosamiento de la retina que se encuentra dentro del equivalente a un diámetro de dos discos del centro de la mácula. (3,000цm aprox.).

Cuando el EMD compromete directamente el centro de la mácula, es decir, la fóvea (1500 micras centrales), se considera que existe EMCS. Cuando el EMD está por fuera de esta zona, implica un riesgo bajo para presentar disminución de la agudeza visual y se considera sin significancia clínica.

Cuando el EMCS compromete el centro de la fóvea (umbo foveal) se denomina EMCS con involucro central (EMCS-IC). Cuando la zona central se encuentra respetada se denomina EMCS sin involucro central (EMCS-SIC).

CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Edema Macular Clínicamente Significativo
El edema macular clínicamente significativo diabético se define, según el ETDRS, como cualquiera de las siguientes tres opciones:

1. Engrosamiento de la retina dentro de un radio de 500µm del centro de la fóvea.

2. Exudados duros dentro de un radio de 500µm del centro de la fóvea pero con engrosamiento retiniano adyacente.

3. Engrosamiento retiniano cuyas medidas abarquen al menos un diámetro de disco (1500µm aprox.) y que la parte más cercana a la fóvea se encuentre por lo menos a un diámetro de disco del centro de la misma.


Debido a que el diagnóstico del EMCS es eminentemente clínico, es esencial el uso de lentes especiales que permiten la evaluación estereoscópica de la retina como es el lente de contacto de Goldmann, sin embargo existen dos estudios diagnósticos auxiliares que son muy útiles; la angiografía con fluoresceína de sodio (FAG) y la tomografía de coherencia óptica (OCT).

CLASIFICACIÓN ANGIOGRÁFICA
La FAG permite apreciar la integridad de la vasculatura coroidea y retiniana. La fuga del medio de contraste hacia los tejidos intersticiales de la retina, sugieren zonas de vasculatura dañada, como sucede en la retinopatía diabética y el EMCS. Dependiendo del patrón de filtración, el edema macular se puede dividir en focal o difuso.

Focal


Difuso


CLASIFICACIÓN POR OCT
La Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) es una técnica de imagen tomográfica no invasiva e interferométrica, que ofrece una penetración de milímetros (aproximadamente 2-3 mm en el tejido) con una resolución axial y lateral de escala micrométrica. Este estudio fue ideado inicialmente, en 1991 por Huang y otros.

El OCT, con capacidades de imagen de resolución micrométrica y de corte transversal, se ha convertido en una prominente técnica biomédica de imagen de tejidos; es particularmente adecuada a las aplicaciones oftalmológicas y otras imágenes de tejidos que requieren resolución micrométrica y profundidad de penetración milimétrica.

A diferencia de la interferometría convencional con la longitud de coherencia larga (interferometría láser), que ocurre sobre una distancia de metros. El OCT está basado en la interferometría de baja coherencia. En el OCT, está interferencia es acortada a una distancia de micrómetros gracias al uso de fuentes de luz de banda ancha (fuentes que pueden emitir luz sobre una amplia gama de frecuencias). La luz con ancho de banda amplio puede ser generada usando diodos superluminicentes (LEDs superbrillantes) o lásers con pulsos extremadamente cortos (lásers de femtosegundo). La luz blanca es también una fuente de banda ancha con energías más bajas.

La luz en el OCT es dividida en dos rayos -- un rayo de muestra (conteniendo el artículo de interés) y un rayo de referencia (usualmente un espejo). La combinación de la luz reflejada del rayo de muestra y la luz del rayo de la referencia da lugar a un patrón de interferencia, pero solamente si la luz de ambos rayos ha viajado la "misma" distancia óptica ("misma" significando una diferencia de menos que una longitud de coherencia).

Explorando el espejo en el rayo de referencia, puede ser obtenido un perfil de reflectividad de la muestra (éste es dominio de tiempo del OCT). Las áreas de la muestra que reflejan mucha luz crearán mayor interferencia que las áreas que no lo hacen. Cualquier luz que esté fuera de la corta longitud de coherencia no interferirá. Este perfil de reflectividad, llamado A-scan, contiene información sobre las dimensiones y la localización espaciales de estructuras dentro del artículo de interés. Un tomógrafo de corte transversal (B-scan) puede ser alcanzado al combinar lateralmente una serie de éstas exploraciones de profundidad axial (A-scan). Dependiendo del motor de imagen usado, es posible la imagen de cara (C-scan) a una profundidad adquirida.

En oftalmología, el OCT es una herramienta diagnostica muy útil. Específicamente, el OCT macular, ya que nos permite obtener imágenes de cortes transversales similares a cortes histológicos de la retina pero in-vivo, con una resolución axial de 10µm y con capacidad para realizar un análisis cuantitativo de las capas retinianas. Podemos evaluar cada una de las capas de la retina así como el EPR y la coriocapilaris.

Se han observado diferentes cambios maculares, edema, edema quístico, desprendimiento seroso de la retina, acumulación de líquido subretiniano o acumulación de líquido intrarretiniano, tracción de la hialoides anterior y patrones mixtos. Es ampliamente utilizado en la práctica diaria oftalmológica para evaluar y medir de forma cuantitativa el grosor macular.

El estándar de oro para realizar OCT macular es el Stratus de Carl Zeiss. De las múltiples mediciones que se pueden hacer tenemos la medición del grosor macular central (GMC) el cual mide el grosor de la mácula solamente en el primer milímetro de diámetro central macular. Se considera como valor promedio normal del grosor macular central (GMC) de 170±20µm, valor limítrofe 190-230µm y edema cuando es mayor de 230µm. Se ha demostrado una correlación moderada entre el grosor macular y la agudeza visual.

Existen diferentes clasificaciones basadas en la Tomografía, sin embargo mencionaremos la que nosotros utilizamos:

PATRÓN 1 :
No engrosamiento a pesar de fuga angiográfica.


PATRON 2:
Edema macular focal sin involucro central.


PATRÓN 3:
Edema macular central seroso.


PATRÓN 4:
Edema macular central petaloide.


PATRÓN 5:
Edema macular cistoideo tipo “esponja”, trabeculado, con un engrosamiento difuso y generalizado de la macula, nuclear y plexiforme interna y externa.


PATRÓN 6:
Edema macular tipo “desprendimiento retina neurosensorial” en el cual existe una clara separación entre la retina neurosensorial y la banda hiperreflectiva correspondiente al epitelio pigmentario de la Retina.


PATRÓN 7:
Edema macular tipo “tractivo”, en el cual existe una tracción vitreomacular por parte de la hialoides posterior o un engrosamiento de la misma.

TRATAMIENTO PARA EL EDEMA MACULAR DIABÉTICO

El tratamiento estándar de oro para el EMCS dista de ser óptimo. Las únicas opciones para tratar de disminuir el riesgo de pérdida de la agudeza visual por EMCS son la coagulación con láser, control intensivo de la glicemia y control de la presión arterial. Si bien la coagulación focal o en rejilla con láser ocupa un lugar importante y es considerado el tratamiento de primera línea y el único aceptado para el manejo de pacientes con EMCS, su efecto suele ser transitorio, inadecuado y subóptimo.

Láser Macular
Actualmente el tratamiento establecido para la retinopatía diabética es la coagulación periférica panretiniana y para el EMCS es la coagulación macular, en ambos se utiliza láser térmico.

La modalidad y el plan de tratamiento con láser para el EMCS, dependerá de la presentación del edema macular, basados en la clasificación clínica, angiográfica y tomográfica, siendo focal cuando el edema macular se encuentra solamente en zonas aisladas, que generalmente respeta la zona central y en rejilla o rejilla modificado en caso de un edema extenso con involucro generalmente central.

En el primer caso, la técnica de coagulación es focal y utiliza pequeñas quemaduras de intensidad moderada con las que de hecho se blanquea el microaneurisma intrarretiniano, cerrando y deteniendo la fuga; para el EMCS difuso la técnica de coagulación con láser se aplica en un patrón en rejilla de quemaduras más grandes de baja intensidad a nivel del epitelio pigmentado de la retina.

Si bien se cree que el mecanismo de acción del tratamiento con láser focal es directo por que produce un cierre físico de un microaneurisma con fuga, el mecanismo de acción del tratamiento láser en rejilla aún no se comprende con claridad pero la hipótesis más aceptada propone que el láser dirigido al EPR estimula de alguna manera el EPR para mejorar la integridad de la BHR externa y así mejorar la capacidad del RPE para eliminar fluido de la retina, o ambos.

La mayoría de los pacientes con EMD presentan una combinación de fuga focal y difusa, y por lo tanto requieren un tratamiento láser focal, difuso y combinado.

El ETDRS demostró que de los pacientes con EMCS sin tratamiento, el 25-30% presentará una pérdida de agudeza visual moderada en los próximos tres años (lo que significa doblara su ángulo de visión inicial o perderá tres o más líneas logarítmicas). Si los pacientes son tratados de forma precoz con coagulación macular con láser este riesgo se disminuirá a la mitad, es decir habrá una disminución del riesgo de presentar pérdida moderada de la visión en los próximos tres años del 50% (de 24% sin tratamiento a 12% con tratamiento precoz); sin embargo el 12% seguirá presentando una pérdida igual o mayor a 15 letras logarítmicas usando la cartilla del ETDRS y menos del 3% presentó una mejoría en su visión de la misma magnitud.

Aproximadamente el 40% de los ojos tratados en el estudios del ETDRS tenía EMCS-IC y el 25% continuaba con el EMCS-IC al término de los tres años del estudio.

El ETDRS ha demostrado que la utilidad del láser en el EMCS-SIC es superior a la utilidad del mismo en el subgrupo de EMCS-IC. Los pacientes que fueron asignados a recibir tratamiento precoz de coagulación macular con láser presentaron menor probabilidad de perder 15 o más letras a los 3 años que aquellos que no (13% vs. 33%).

Si bien la coagulación para tratar el EMCS-IC es un logro significativo en el manejo de la retinopatía diabética, el láser aún deja al 13% de los pacientes con una pérdida de visión de más de 15 letras al cabo de 3 años y el objetivo actual continúa siendo el disminuir la cantidad de pérdida visual y no el mejorar la agudeza visual.

El 40 % de los pacientes con EMCS-IC seguía con edema macular a los 12 meses y el 25% a los 3 años. Algunos autores han reportado que la coagulación láser en ojos con EMCS-IC tiene peor pronóstico y el tratamiento de estos casos con láser es menos eficaz y ha mostrado peores resultados.

Aunque los resultados del láser en los pacientes con EMCS-SIC son más prometedores la necesidad de múltiples retratamientos son necesarios. El objetivo del láser macular es tratar de detener la progresión de la pérdida visual, aumentando así las posibilidades de tener alguna mejoría visual y disminuir el grosor macular, sin embargo, la coagulación láser es un tratamiento destructivo y suele provocar escotomas paracentrales sintomáticos que pueden provocar discapacidad, después de múltiples tratamientos incluso puede disminuir la visión a expensas de intentar frenar la progresión y a pesar de todo la retinopatía puede seguir progresando.

Otras técnicas novedosas de tratamiento con láser y de las que solo existen algunos reportes de casos en la literatura, son la que utiliza coagulación láser muy suave, apenas perceptible a la vista y la que utiliza micropulsos de coagulación con láser que no es visible ni detectable en angiografías de retina y se llama sub-umbral, en el que reportan en un estudio estabilidad de la agudeza visual en el 85% de los casos, el edema se disminuyo en el 96% y se resolvió en el 79% a los 12 meses.

Corticoesteroides Intravítreos
Otra opción de tratamiento que a mostrado beneficios, pero no está aprobada para el EMCS es la administración de corticoesteroides intravítreos, en particular la triamcinolona (Kenalog®), con el fundamento biológico de probablemente inhibir la expresión génica del VEGF.

La triamcinolona intravítrea, produce una mejoría significativa en la reducción del EMCS y una mejoría significativa en la agudeza visual, de 20/165 a 20/105 a los 6 meses, en otro estudio se demostró una disminución del grosor mácular central de 469μm a 207μm a los 3 meses, pero la visión no mejoró significativamente.

Sin embargo, estos y otros estudios reportaron por lo menos en el 30 a 40% de los casos hipertensión intraocular crónica secundaria al Kenalog®, de difícil manejo, con el consiguiente daño al nervio óptico, requiriendo vitrectomía vía pars plana para intentar retirar el medicamento del vítreo. En caso de fracaso, trabeculectomía o aplicación de valvula artificial para controlar la presión intraocular fue necesaria. Además del conocido efecto de los corticoesteroides de producir cataratas, en particular del tipo subcapsular posterior. Debido a estas severas complicaciones, actualmente el Kenalog®, es poco utilizado.

Debido a que las multiples complicaciones secundarias a la aplicación intravítrea de triamcinolona (Kenalog®), han sido directamente atribuidas a el gran tamaño de la molecula y principalmente a los efectos tóxicos del conservador. Multiples triamcinolonas libres de conservadores se pueden encontrar en el mercado internacional y en México.

Actualmente existen algunos autores que demuestran la seguridad y eficacia de la nueva triamcinolona libre de conservadores, lo que la ha posicionado de nuevo en la mira de nuevos estudios, debido a su diferente mecanismo de acción y resultados alentadores.

Vitrectomía
La vitrectomía suele reservarse para los casos más refractarios de EMD y está asociada con tracción y hemovítreo. También conlleva riesgos quirúrgicos (formación de cataratas, desprendimiento de retina y endoftalmítis) y no ha sido validada en los estudios aleatorizados importantes.

Antiangiogénicos
Los antiangiogénicos son aquellos agentes que tienen la capacidad de disminuir detener o incluso causar regresión de vasos sanguíneos; una de las formas para lograr esto es inhibiendo a uno de los más potentes agentes pro-angiogénicos que se encuentran en el cuerpo humano; el factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF.

Molécula de VEGF:



(Cortesía de Novartis de México)


Factor de Crecimiento Endotelial Vascular
El VEGF es el principal angiogénico en el cuerpo humano, tanto en procesos normales como patológicos, es un péptido que tiene por lo menos 6 isoformas, la más importante es el VEGF 125, su gen se ubica en el cromosoma 6p21 y ejerce sus efectos al unirse a dos receptores de membrana disponibles, VEGFR-1 y VEGFR-2, siendo el último el que se encuentra involucrado en la mayoría de las funciones pro-angiogénicas.

Las células endoteliales son su blanco principal, pero también lo es el EPR. El VEGF es un inductor de mitosis específico para las células endoteliales y un inductor angiogénico. Al promover el crecimiento vascular endotelial de arterias, venas y linfáticos, se induce en las células endoteliales su migración y proliferación para así formar nuevas estructuras similares a capilares; también previene la apoptosis endotelial producida por la falta de nutrientes y el aumento de la permeabilidad vascular que induce la formación de fenestraciones endoteliales en algunas redes vasculares. También produce la salida de trasudado y participa en los procesos inflamatorios y en la angiogénesis.

El VEGF es vital para el desarrollo de colaterales en el corazón de pacientes con angina de pecho y en el proceso normal de cicatrización de heridas y es considerado como el principal estimulo angiogénico en el cuerpo humano. Aunque en la neovascularización retiniana (NVR) intervienen varias citocinas el VEGF es el más importante y juega un papel central en el desarrollo de la RPD y del EMCS, participando en la angiogénesis y en el aumento de la permeabilidad vascular presente en estas dos manifestaciones oculares diabéticas.

Produce edema de retina y acumulo de liquido subretiniano, proliferación de neovasos y hemorragias. El hemovítreo y los sangrados submáculares son perpetuados debido a continuos resangrados a partir de los neovasos anormales, sin embargo no hay que olvidar que su participación en los procesos angiogénicos normales (desarrollo vascular embrionario, heridas, menstruación) también es crucial.

El VEGF se ha identificado en todas las membranas neovasculares oculares, en la cámara anterior y en el vítreo de los pacientes con RDP y sus niveles intraoculares se han correlacionado con la severidad de la neovascularización de la RPD.

El ascenso de los niveles del VEGF en el vítreo es el resultado de la isquemia retiniana producida por la oclusión de la microvasculatura que presentan los pacientes con RPD. Este incremento, genera una mayor perfusión vascular, reflejada como edema macular, identificada como engrosamiento de retina en la biomicroscopía del fondo del ojo y con zonas de fuga del medio de contraste en el estudio de la FAG.

Lo anterior se pudo comprobar en el laboratorio cuando introdujeron VEGF en el vítreo de primates sanos y obtuvieron como resultado cambios en la retina similares a los observados en pacientes con RPD.

El antagonismo terapéutico del VEGF en modelos animales ha mostrado disminución de la neovascularización retiniana y coroidea así como disminución de la permeabilidad vascular.

Debido a los limitados beneficios que los tratamientos actuales ofrecen para las enfermedades que cursan con neovascularización retiniana y/o coroidea, es necesario la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas dirigidas a inhibir las formaciones neovasculares patológicas.

Así en los últimos años se han estado utilizado agentes que bloquean los efectos del VEGF en la angiogénesis para tratar de forma experimental diferentes enfermedades que presentan anomalías vasculares retinianas y coroideas, como es el caso de la degeneración macular asociada a la edad, las obstrucciones venosas de la retina, la retinopatía diabética, el edema macular clínicamente significativo diabético, enfermedades retinianas exudativas, como la enfermedad de Coats y la retinopatía del prematuro, entre otras.

Estás nuevas opciones de tratamiento se centran en inhibir los efectos a nivel ocular del VEGF, ya sea neutralizando, secuestrando o bloqueando su receptor.
http://antiangiogenicosmonterrey.blogspot.com/

El primero de ellos fue el Bevacizumab, a este le siguieron el Pegaptanib y el Ranibizumab, de estos solo los últimos dos están aprobados para uso intraocular y únicamente para el tratamiento de la degeneración macular relacionada a la edad en su variedad húmeda, la cual es una patología que involucra a la retina y a la coroides en la zona macular y que produce neovascularización coroidea secundaria a procesos degenerativos del epitelio pigmentado de la retina. http://dmremonterrey.blogspot.com/

Pegaptanib Sódico (Macugen®)
El Pegaptanib sódico es un heptámetro inhibidor, un oligonucleótido de RNA específico para solo uno de los ligándos del VEGF llamado VEGF 125, al cual se une con gran afinidad. Ha mostrado una inhibición significativa de la permeabilidad vascular y de la neovascularización retiniana en modelos animales y en humanos.

Fue autorizado por la FDA en diciembre del 2004 para uso de la DMRE húmeda o exudativa, siendo el primer medicamento anti- VEGF en ser autorizado para uso intraocular por la FDA.

La inyección intravítrea de Macugen® en un esquema de dosis con intervalos de 6 semanas entre cada aplicación durante un año, logró disminuir el riesgo de avance al 50%. El grupo en tratamiento perdió 8 líneas en un año y el grupo placebo perdió 15 líneas en un año.

Los pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMRE) con neovascularización coroidea (NVC), mostraron modesta mejoría en su visión en comparación con placebo, el paciente promedio continúa perdiendo visión, ya que solo una minoría de los pacientes tratados presenta estabilidad o mejoría en la visión.

Un estudio Fase II, doble ciego, controlado, con simulación, que incluyó 172 pacientes con EMD realizado en el 2005, demostró que el 73% de los que recibieron 0,3 mg pegaptanib intravítreo, estabilizaron o mejoraron su visión a la semana 36, comparado con el 51% de aquellos que recibieron placebo. Estos pacientes también requirieron en menor medida (50%) coagulación láser en comparación con el placebo. La agudeza visual promedio al final en el grupo tratado fue de 20/50 y en el grupo placebo 20/63, también mostró mejoría en la agudeza visual de al menos una línea el 59% de los ojos tratados comparado con el 34% de los no tratados y el 34% mostró una ganancia de al menos dos líneas de visión en relación con el 10% de los ojos no tratados, y el 18% mostró ganancia de al menos tres líneas de agudeza visual en comparación con el 7% de los no tratados. El grosor del edema macular del grupo tratado disminuyó en promedio 68µm y el grupo placebo aumento 4µm, y por lo menos 100µm en el 42% del grupo tratado en relación con el 16% del grupo no tratado. Al finalizar requirió tratamiento con láser macular el 25% del grupo tratado en relación con el 48% del grupo no tratado.

Ranibizumab (Lucentis®)
El Ranibizumab, recientemente aceptado por la FDA y por la Secretaria de salud en México (Marzo 2007), como tratamiento de la DMRE exudativa, es una fracción de anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a todas las isoformas del VEGF, inhibiendo así la unión de éste con sus receptores flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales.

A diferencia del bevacizumab (anticuerpo completo), el ranibizumab corresponde a una fracción variable del anticuerpo completo.

El anticuerpo completo (bevacizumab), fue recortado con la finalidad de facilitar su paso a través de las diferentes capas de la retina. El ranibizumab tiene un solo sitio de unión a diferencia del bevacizumab (dos sitios), es 140 veces más especifico que el bevacizumab, tiene mayor afinidad a su receptor y mayor penetrancia en la retina, pero dura menos tiempo en el vítreo (aproximadamente la mitad).

El ranibizumab ha probado ser estadísticamente mejor que la terapia fotodinámica (TFD) en tratamiento de pacientes con DMRE y NVC predominantemente clásica. El 25-33% de los pacientes mostró una mejoría significativa en la agudeza visual.

También se inyecta intravítreo, en dosis de 0.5 mgs y los primeros resultados muestran estabilidad visual en el 94% de los pacientes, con mejoría de más de tres líneas en el 26% de los casos.

Ha sido utilizado (sin registro) en el tratamiento del EMCS y a mostrado mejoría en la agudeza visual con una franca disminución en el grosor macular valorado con el OCT.

Actualmente se están corriendo diferentes estudios controlados para valorar el efecto del Ranibizumab en el EMCS-IC (READ-2, RESOLVE, RIDE, RISE y RESTORE). Los resultados se esperan para el año 2010 y 2012.

Bevacizumab (Avastin®)
Fue desarrollado para tratamiento del cáncer y está aprobado en Estados Unidos por la FDA únicamente en combinación con el 5-fluorouracilo por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos como tratamiento para pacientes con carcinoma metastático de colon y/o recto.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado producido por tecnología de ADN a partir de células ováricas de hámster chino. Este anticuerpo va dirigido contra todas las formas biológicamente activas del VEGF, tiene dos sitios de unión para éste factor, al unirse bloquea los efectos del VEGF y así funciona como un antiangiogénico. Es tres veces más largo que el ranibizumab, dura más tiempo en el vítreo, aproximadamente el doble, pero tiene penetrancia incompleta a la retina.

Las posibles causas del éxito del bevacizumab en aplicación intravítrea son que la penetración limitada a la retina es suficiente, inhibe el VEGF que está en el vítreo, siendo suficiente para ofrecer mejoría clínica significativa.

El uso de bevacizumab intravítreo tiene otras ventajas sobre el uso sistémico y sobre los otros antiangiogénicos, se usa 400 veces menos medicamento, es más seguro y cuesta menos.

Cuando se observó regresión de la patología neovascular retiniana en pacientes con cáncer que eran tratados con este medicamento, se empezó a utilizar por vía intravenosa como tratamiento experimental y humanitario en casos de retinopatías que cursaban con neovascularización y que no existiera alguna otra opción de tratamiento o que no habían mejorado con los tratamientos disponibles en aquél entonces; a partir de entonces se comenzó a utilizar sin aprobación de uso (off label) en aplicación intravítrea.

Se usó por vía intravenosa en 9 pacientes con DMRE que no habían respondido al tratamiento convencional de aquél entonces, que era la terapia fotodinámica ya que el Macugen no había salido al mercado, en un estudio llamado SANA cuyos resultados fueron publicados en junio del 2005, a dosis de 5mg/Kg. de peso, dosis única con opción de uno o dos retratamientos a la misma dosis si no había mejoría a las dos semanas, el seguimiento fue por 3 meses, donde se observó mejoría en la agudeza visual de 12 letras. En el grosor macular central medido con OCT hubo una disminución de 177 micras y una disminución de fuga en la FAG. Como efecto adverso se presentó elevación de la presión arterial, la cual al final del estudio ya no era significativa y no esistieron eventos tromboembólicos.

Se ha utilizado en inyección intravítrea en diferentes pacientes y estudios pequeños para evaluar su efectividad como tratamiento de RPD y a mostrado mejoría de la agudeza visual, disminución del grosor macular central medido con OCT y disminución en la fuga en las FAG.

La dosis utilizada en los artículos publicados varía de 1.25 mg a 2,5mg. La primera dosis recomendada fue de 1.25mg diluidos en 0.05ml de solución inyectable, según lo publicado por Rosenfeld et al. Esta diferencia en dosis, no ha mostrado una diferencia significativa en cuanto a la mejoría visual o anatómica.

Rosenfeld et al. publicaron por primera vez en Julio del 2005, los resultados de la inyección intravítrea de bevacizumab, en un reporte de caso de un paciente con DMRE que seguía empeorando a pesar de uso de terapia fotodinámica, triamcinolona intravítrea y pegaptanib intravítreo. El paciente presentaba una MAVC de 20/125 y edema macular demostrado por OCT y FAG. A las 4 semanas del tratamiento la agudeza visual se mantuvo estable, el edema macular se resolvió y la fuga que se observaba en las FAG también se resolvió, la dosis fue de 1.25mg en 0.05ml.

Un estudio retrospectivo analizó 81 casos de DMRE tratados con una solo dosis de bevecizumab intravítreo. La MAVC mejoró a los dos meses de 20/200 a 20/125, una tercera parte de los casos mostró resolución del edema macular por OCT, con una disminución promedio de 67µm a los dos meses. El medicamento fue bien tolerado.

Si bien, en un principio, en estudios preclínicos en primates, no se consideró que el bevacizumab en aplicación intravítrea pudiera penetrar las capas de la retina, debido a su alto peso molecular y gran tamaño.

Después de observar efectos intraoculares en humanos tratados por vía intravenosa se decidió realizar estudios electrofisiológicos para conocer su farmacodinamia en la retina y se demostró que si existe penetrancia retiniana completa, que no existen cambios en el electroretinograma, que no es tóxico para la retina de conejos y que no produjo inflamación en cámara anterior ni en vítreo. También demostró no ser tóxico para el EPR de la retina humana, para la retina neurosensorial de ratas, ni para las células endoteliales de la microvasculatura humana a las concentraciones usadas y a dosis mayores. Tampoco contiene preservativos ni aditivos que se sepa tóxicos para la retina.

A pesar de no tener aprobación de uso por la FDA para esta enfermedad ni para alguna otra enfermedad ocular; la Academia Americana de Oftalmología lo consideró como una opción de tratamiento válido y de mucho menor costo que los otros anti-VEGF que existen en el mercado (Pegaptanib y Ranibizumab); los cuales han sido aprobados por la FDA exclusivamente para uso intraocular en la degeneración mácula asociada a la edad. Ningún antiangiogénico en el mercado ha sido autorizado por FDA para ser utilizado en el EMCS o cualquier otra patología dependiente de VEGF.

En un estudio publicado en el 2006, que incluyó 266 casos y tuvo una duración de tres meses, de pacientes con DMRE húmeda que fueron tratados con bevacizumab intravítreo en 3 dosis, con intervalo de 4 semanas entre dosis; la agudeza visual al inicio fue de 20/184 y al termino de 20/109 en promedio, pero solo el 38% mostró mejoría en su agudeza visual. El grosor macular central fue al inicio de 340µm y al final 213µm. No se reportaron eventos adversos, casos de endoftalmitis, hipertensión intraocular, desprendimiento de retina o iritis.

En el año 2006, se empezaron a publicar los primeros resultados de series de casos en pacientes con RDP. En marzo del 2006 se reportaron dos casos de pacientes con RPD complicada con hemovítreo, que fueron tratados con bevacizumab intravítreo (1.25mg/0.05ml) y mostraron una mejoría significativa de su visión (de 20/70 a 20/25 y de 20/60 a 20/40) la cual se mantuvo hasta por lo menos 3 meses, se observó una reabsorción del hemovítreo, regresión de la neovascularización y no se observaron secuelas oculares ni sistémicas.

En el mismo año, se reportó una serie de 45 casos con RDP tratados con bevacizumab para reportar el efecto biológico en pacientes con RDP evaluados durante tres meses. Se observo resolución de la fuga e involución de la neovascularización en las fluorangiografías, demostrando así el efecto biológico en estos pacientes.

Hacia finales del 2008, existian 37 artículos publicados relacionados con el manejo de la RDP con Bevacizumab intravítreo, principalmente como un adyuvante a la coagulación panretiniana con láser y a las vitrectomías.

En septiembre del 2006 se publicó por primera vez un artículo sobre el tratamiento del EMCS con Bevacizumab intravítreo, fue realizado en Alemania, siendo un estudio prospectivo, consecutivo, no comparativo donde incluyeron 51 pacientes con EMCS difuso que no había mejorado con otras opciones de tratamiento y que fueron tratados con bevacizumab 1.25mg intravítreo una sola dosis. Se evaluó el efecto terapéutico a las 6 semanas en todos y a los 3 meses en el 45%. El estudio reportó una disminución significativa en el grosor macular central (de 501 µm a 416 µm a las 6 semanas); la agudeza visual mostró una mejoría significativa de 20/140 a 20/110 a las 6 semanas, sin embargo en los tres meses posteriores, la visión regresó a 20/140, manteniendo estable la agudeza visual.

En abril del 2007 se publicó el resultado del grupo Panamericano para el estudio del tratamiento del EMD con bevacizumab como tratamiento primario. Estudio multicéntrico, retrospectivo, que incluyó un total de 78 pacientes sin tratamientos previos, tratados con al menos una dosis de bevacizumab intravítreo 1.25mg o 2.5mg. y reinyecciones en caso de recurrencia del edema. Al término del estudio (6 meses), se observó que en el 41% de los ojos se mantuvo estable su agudeza visual, en el 55% mejoró dos líneas y en el 4% empeoró dos líneas. Los resultados del OCT en promedio, mostraron una disminución del grosor macular central de 387µm a 275µm en 6 meses. El 20% de los pacientes necesitó 2 inyecciones, el 7% tres y el resto solo una inyección; no observaron diferencia significativa entre las dosis utilizadas y no reportaron ningún evento adverso sistémico, solo 5 casos de inflamación intraocular leve a moderada.

En octubre del 2007, la Red de Investigación Clínica en Retinopatía Diabética (DRCRN; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) publicó los resultados de un ensayo clínico fase II, prospectivo, randomizado; donde se analizaron 109 casos de EMCS-IC tratados con alguna de las siguientes cinco opciones, 1.- Coagulación macular con láser al inicio, 2.-Bevacizumab intravítreo 1.25mg al inicio y a las 6 semanas, 3.- Bevacizumab intravítreo 2.25mg al inicio y a las 6 semanas, 4.- Bevacizumab intravítreo al inicio y placebo a las 6 semanas y 5.- Bevacizumab intravítreo al inicio y a las 6 semanas más coagulación macular con láser a las tres semanas.

El objetivo fue obtener datos de su efecto a corto plazo. La agudeza visual basal fue de 20/50 y el GMC fue de 411µm. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron mayor disminución en el grosor macular central a las 3 semanas y mejoraron una línea más a los 3 meses en comparación con el grupo de coagulación con láser. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron una disminución del grosor macular central mayor al 11% en el 43% de los casos a las 3 semanas y en el 28% a las 6 semanas y el grupo del láser macular 37% a las 3 semanas y 50% a las 6 semanas. No encontraron diferencia entre las diferentes dosis utilizadas convencionalmente y tampoco encontraron ventaja a corto plazo en utilizar el láser y el bevacizumab juntos.

En diciembre del 2007, Kumar et al. publicó un estudio prospectivo con duración de 6 meses de serie de casos de 20 ojos con EMCS-IC que no había mejorado con coagulación con láser macular, fueron tratados con dos inyecciones de bevacizumab intravítreo de 1.25mg en 0.05ml, con seis semanas de diferencia entre las dos inyecciones, donde reportaron disminución significativa del grosor macular medido por OCT de 492µm a 369µm y mejoría en la agudeza visual, de 20/494 a 20/295, en un seguimiento a seis meses. No reportaron ningún evento adverso.
En Junio del 2008, Fang et al. publicaron un estudio prospectivo, no randomizado, de 38 casos consecutivos con EMCS-IC con (29 casos) o sin (7 casos) tratamiento previo, tratados con una dosis de 1.25mg de Bevacizumab intravitreo. La MAVC (log-MAR) fue de 0.62±0.30 basal y tuvo una mejoría significativa a las 2-4 semanas 0.53±0.33 para luego regresar casia los valores basales en la semana 8 y 12 que fue 0.55±0.35 y 0.60±0.35 en el grupo con tratamiento previo. En el grupo sin tratamiento previo, la MAVC tuvo un comportamiento similar, la basal fue 0.76± 0.33, a las 2-4, 8 y 12 semanas fue, 0.57± 0.30, 0.54± 0.27 y 0.56± 0.29 sin diferencia significativa a las 12 semanas. La mejoría significativa en la MAVC se mantuvo por 8 semanas en el grupo sin tratamiento previo y por 2-4 semanas en el grupo con tratamiento previo.

En Agosto del 2008, Mi In Roh et al. publicaron un estudio retrospectivo en Korea de 31 casos de EMCS-IC que recibieron al menos 2 tratamientos con bevacizumab intravítreo 1.25mg (entre 2 y 5 tratamientos), uno al inició y el segundo por lo menos después de tres meses de la primera inyección. Se observó mejoría significativa en la AV a las 6 semanas después de la primera y segunda inyección de 3.72±8.02 letras y un deterioro gradual a los 3 meses llegando casi a los valores basales, necesitando re-tratamiento. En relación al grosor macular central, observaron cambios similares a la AV, hubo una disminución de 21% a las 6 semanas después de la primera y segunda inyecciones, pero un aumento a los 3 meses llegando casi a los valores basales. No hubo diferencia significativa entre la AV, GMC y PIO antes del tratamiento y tres meses después de la última inyección. No hubo diferencia significativa en la mejoría y el deterioro que se observaron a la semana 1, 6 y 12 después de la primera y segunda inyecciones.

En Octubre del 2008, Kook et al. publicaron los resultados de la evaluación prospectiva de 126 casos con EMCS difuso crónico tratados con dosis repetidas de Bevacizumab a 1.25mg y los revisaron cada 4-12 semanas por 6-12 meses, la AV mejoró 1.6 letras a los 6 meses y 5.1 letras a los 12 meses, el grosor macular central disminuyó de 463 micras basales a 374 a los 6 meses y a 357 a los 12 meses; los cambios en AV y GMC no se correlacionaron.

La principal limitante del bevacizumab, al igual que con los demás antiangiogénicos intravítreos disponibles, es la necesidad de repetir el tratamiento.
PRECAUCIÓN
Cada vez que se realiza una inyección intravítrea, existe el riesgo, aunque bajo, de presentar algún evento adverso. Endoftalmitis (0-0.16%), progresión de catarata (0.07-0.5%), desprendimiento de retina (0.08-0.16%), uveítis anterior severa (0.09-0.5%), elevación de la presión intraocular (0-0.5%), desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina (0-0.6%), nueva hemorragia en vítreo (0-0.1%), nueva hemorragia subretiniana (0-0.5%), evento tromboembólico (0%), accidente cerebro-vascular (0-0.5%), muerte (0-%), empeoramiento de la hipertensión arterial (0.6-1%), infarto cardiaco (0-0.4%), cefalea (0-1%), nausea y vómito (0-0.5%).

Cuando fue aplicado vía intravenosa en pacientes con DMRE, la mejoría fue similar a la observada con aplicaciones intravítreas, pero la complicación sistémica principal fue hipertensión arterial leve, la cual fue tratada con medicamentos.

El riesgo de presentar problemas tromboembólicos es el doble en pacientes con cáncer de colon tratados con bevacizumab, sin embargo, estos pacientes utilizan dosis mucho mayores que las administradas para uso oftalmológico, pero aun así, es un riesgo latente y no debe descartarse.

En general todas las publicaciones mencionan una buena tolerancia al tratamiento con bevacizumab intravítreo y una incidencia baja o nula de eventos adversos.

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