Láser Macular
Actualmente el tratamiento establecido para la retinopatía diabética es la coagulación periférica panretiniana y para el EMCS es la coagulación macular, en ambos se utiliza láser térmico.
La modalidad y el plan de tratamiento con láser para el EMCS, dependerá de la presentación del edema macular, basados en la clasificación clínica, angiográfica y tomográfica, siendo focal cuando el edema macular se encuentra solamente en zonas aisladas, que generalmente respeta la zona central y en rejilla o rejilla modificado en caso de un edema extenso con involucro generalmente central.
En el primer caso, la técnica de coagulación es focal y utiliza pequeñas quemaduras de intensidad moderada con las que de hecho se blanquea el microaneurisma intrarretiniano, cerrando y deteniendo la fuga; para el EMCS difuso la técnica de coagulación con láser se aplica en un patrón en rejilla de quemaduras más grandes de baja intensidad a nivel del epitelio pigmentado de la retina.
Si bien se cree que el mecanismo de acción del tratamiento con láser focal es directo por que produce un cierre físico de un microaneurisma con fuga, el mecanismo de acción del tratamiento láser en rejilla aún no se comprende con claridad pero la hipótesis más aceptada propone que el láser dirigido al EPR estimula de alguna manera el EPR para mejorar la integridad de la BHR externa y así mejorar la capacidad del RPE para eliminar fluido de la retina, o ambos.
La mayoría de los pacientes con EMD presentan una combinación de fuga focal y difusa, y por lo tanto requieren un tratamiento láser focal, difuso y combinado.
El ETDRS demostró que de los pacientes con EMCS sin tratamiento, el 25-30% presentará una pérdida de agudeza visual moderada en los próximos tres años (lo que significa doblara su ángulo de visión inicial o perderá tres o más líneas logarítmicas). Si los pacientes son tratados de forma precoz con coagulación macular con láser este riesgo se disminuirá a la mitad, es decir habrá una disminución del riesgo de presentar pérdida moderada de la visión en los próximos tres años del 50% (de 24% sin tratamiento a 12% con tratamiento precoz); sin embargo el 12% seguirá presentando una pérdida igual o mayor a 15 letras logarítmicas usando la cartilla del ETDRS y menos del 3% presentó una mejoría en su visión de la misma magnitud.
Aproximadamente el 40% de los ojos tratados en el estudios del ETDRS tenía EMCS-IC y el 25% continuaba con el EMCS-IC al término de los tres años del estudio.
El ETDRS ha demostrado que la utilidad del láser en el EMCS-SIC es superior a la utilidad del mismo en el subgrupo de EMCS-IC. Los pacientes que fueron asignados a recibir tratamiento precoz de coagulación macular con láser presentaron menor probabilidad de perder 15 o más letras a los 3 años que aquellos que no (13% vs. 33%).
Si bien la coagulación para tratar el EMCS-IC es un logro significativo en el manejo de la retinopatía diabética, el láser aún deja al 13% de los pacientes con una pérdida de visión de más de 15 letras al cabo de 3 años y el objetivo actual continúa siendo el disminuir la cantidad de pérdida visual y no el mejorar la agudeza visual.
El 40 % de los pacientes con EMCS-IC seguía con edema macular a los 12 meses y el 25% a los 3 años. Algunos autores han reportado que la coagulación láser en ojos con EMCS-IC tiene peor pronóstico y el tratamiento de estos casos con láser es menos eficaz y ha mostrado peores resultados.
Aunque los resultados del láser en los pacientes con EMCS-SIC son más prometedores la necesidad de múltiples retratamientos son necesarios. El objetivo del láser macular es tratar de detener la progresión de la pérdida visual, aumentando así las posibilidades de tener alguna mejoría visual y disminuir el grosor macular, sin embargo, la coagulación láser es un tratamiento destructivo y suele provocar escotomas paracentrales sintomáticos que pueden provocar discapacidad, después de múltiples tratamientos incluso puede disminuir la visión a expensas de intentar frenar la progresión y a pesar de todo la retinopatía puede seguir progresando.
Otras técnicas novedosas de tratamiento con láser y de las que solo existen algunos reportes de casos en la literatura, son la que utiliza coagulación láser muy suave, apenas perceptible a la vista y la que utiliza micropulsos de coagulación con láser que no es visible ni detectable en angiografías de retina y se llama sub-umbral, en el que reportan en un estudio estabilidad de la agudeza visual en el 85% de los casos, el edema se disminuyo en el 96% y se resolvió en el 79% a los 12 meses.
Corticoesteroides Intravítreos
Otra opción de tratamiento que a mostrado beneficios, pero no está aprobada para el EMCS es la administración de corticoesteroides intravítreos, en particular la triamcinolona (Kenalog®), con el fundamento biológico de probablemente inhibir la expresión génica del VEGF.
La triamcinolona intravítrea, produce una mejoría significativa en la reducción del EMCS y una mejoría significativa en la agudeza visual, de 20/165 a 20/105 a los 6 meses, en otro estudio se demostró una disminución del grosor mácular central de 469μm a 207μm a los 3 meses, pero la visión no mejoró significativamente.
Sin embargo, estos y otros estudios reportaron por lo menos en el 30 a 40% de los casos hipertensión intraocular crónica secundaria al Kenalog®, de difícil manejo, con el consiguiente daño al nervio óptico, requiriendo vitrectomía vía pars plana para intentar retirar el medicamento del vítreo. En caso de fracaso, trabeculectomía o aplicación de valvula artificial para controlar la presión intraocular fue necesaria. Además del conocido efecto de los corticoesteroides de producir cataratas, en particular del tipo subcapsular posterior. Debido a estas severas complicaciones, actualmente el Kenalog®, es poco utilizado.
Debido a que las multiples complicaciones secundarias a la aplicación intravítrea de triamcinolona (Kenalog®), han sido directamente atribuidas a el gran tamaño de la molecula y principalmente a los efectos tóxicos del conservador. Multiples triamcinolonas libres de conservadores se pueden encontrar en el mercado internacional y en México.
Actualmente existen algunos autores que demuestran la seguridad y eficacia de la nueva triamcinolona libre de conservadores, lo que la ha posicionado de nuevo en la mira de nuevos estudios, debido a su diferente mecanismo de acción y resultados alentadores.
Vitrectomía
La vitrectomía suele reservarse para los casos más refractarios de EMD y está asociada con tracción y hemovítreo. También conlleva riesgos quirúrgicos (formación de cataratas, desprendimiento de retina y endoftalmítis) y no ha sido validada en los estudios aleatorizados importantes.
Antiangiogénicos
Los antiangiogénicos son aquellos agentes que tienen la capacidad de disminuir detener o incluso causar regresión de vasos sanguíneos; una de las formas para lograr esto es inhibiendo a uno de los más potentes agentes pro-angiogénicos que se encuentran en el cuerpo humano; el factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF.
Molécula de VEGF:
(Cortesía de Novartis de México)Factor de Crecimiento Endotelial Vascular
El VEGF es el principal angiogénico en el cuerpo humano, tanto en procesos normales como patológicos, es un péptido que tiene por lo menos 6 isoformas, la más importante es el VEGF 125, su gen se ubica en el cromosoma 6p21 y ejerce sus efectos al unirse a dos receptores de membrana disponibles, VEGFR-1 y VEGFR-2, siendo el último el que se encuentra involucrado en la mayoría de las funciones pro-angiogénicas.
Las células endoteliales son su blanco principal, pero también lo es el EPR. El VEGF es un inductor de mitosis específico para las células endoteliales y un inductor angiogénico. Al promover el crecimiento vascular endotelial de arterias, venas y linfáticos, se induce en las células endoteliales su migración y proliferación para así formar nuevas estructuras similares a capilares; también previene la apoptosis endotelial producida por la falta de nutrientes y el aumento de la permeabilidad vascular que induce la formación de fenestraciones endoteliales en algunas redes vasculares. También produce la salida de trasudado y participa en los procesos inflamatorios y en la angiogénesis.
El VEGF es vital para el desarrollo de colaterales en el corazón de pacientes con angina de pecho y en el proceso normal de cicatrización de heridas y es considerado como el principal estimulo angiogénico en el cuerpo humano. Aunque en la neovascularización retiniana (NVR) intervienen varias citocinas el VEGF es el más importante y juega un papel central en el desarrollo de la RPD y del EMCS, participando en la angiogénesis y en el aumento de la permeabilidad vascular presente en estas dos manifestaciones oculares diabéticas.
Produce edema de retina y acumulo de liquido subretiniano, proliferación de neovasos y hemorragias. El hemovítreo y los sangrados submáculares son perpetuados debido a continuos resangrados a partir de los neovasos anormales, sin embargo no hay que olvidar que su participación en los procesos angiogénicos normales (desarrollo vascular embrionario, heridas, menstruación) también es crucial.
El VEGF se ha identificado en todas las membranas neovasculares oculares, en la cámara anterior y en el vítreo de los pacientes con RDP y sus niveles intraoculares se han correlacionado con la severidad de la neovascularización de la RPD.
El ascenso de los niveles del VEGF en el vítreo es el resultado de la isquemia retiniana producida por la oclusión de la microvasculatura que presentan los pacientes con RPD. Este incremento, genera una mayor perfusión vascular, reflejada como edema macular, identificada como engrosamiento de retina en la biomicroscopía del fondo del ojo y con zonas de fuga del medio de contraste en el estudio de la FAG.
Lo anterior se pudo comprobar en el laboratorio cuando introdujeron VEGF en el vítreo de primates sanos y obtuvieron como resultado cambios en la retina similares a los observados en pacientes con RPD.
El antagonismo terapéutico del VEGF en modelos animales ha mostrado disminución de la neovascularización retiniana y coroidea así como disminución de la permeabilidad vascular.
Debido a los limitados beneficios que los tratamientos actuales ofrecen para las enfermedades que cursan con neovascularización retiniana y/o coroidea, es necesario la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas dirigidas a inhibir las formaciones neovasculares patológicas.
Así en los últimos años se han estado utilizado agentes que bloquean los efectos del VEGF en la angiogénesis para tratar de forma experimental diferentes enfermedades que presentan anomalías vasculares retinianas y coroideas, como es el caso de la degeneración macular asociada a la edad, las obstrucciones venosas de la retina, la retinopatía diabética, el edema macular clínicamente significativo diabético, enfermedades retinianas exudativas, como la enfermedad de Coats y la retinopatía del prematuro, entre otras.
Estás nuevas opciones de tratamiento se centran en inhibir los efectos a nivel ocular del VEGF, ya sea neutralizando, secuestrando o bloqueando su receptor.
http://antiangiogenicosmonterrey.blogspot.com/
El VEGF es el principal angiogénico en el cuerpo humano, tanto en procesos normales como patológicos, es un péptido que tiene por lo menos 6 isoformas, la más importante es el VEGF 125, su gen se ubica en el cromosoma 6p21 y ejerce sus efectos al unirse a dos receptores de membrana disponibles, VEGFR-1 y VEGFR-2, siendo el último el que se encuentra involucrado en la mayoría de las funciones pro-angiogénicas.
Las células endoteliales son su blanco principal, pero también lo es el EPR. El VEGF es un inductor de mitosis específico para las células endoteliales y un inductor angiogénico. Al promover el crecimiento vascular endotelial de arterias, venas y linfáticos, se induce en las células endoteliales su migración y proliferación para así formar nuevas estructuras similares a capilares; también previene la apoptosis endotelial producida por la falta de nutrientes y el aumento de la permeabilidad vascular que induce la formación de fenestraciones endoteliales en algunas redes vasculares. También produce la salida de trasudado y participa en los procesos inflamatorios y en la angiogénesis.
El VEGF es vital para el desarrollo de colaterales en el corazón de pacientes con angina de pecho y en el proceso normal de cicatrización de heridas y es considerado como el principal estimulo angiogénico en el cuerpo humano. Aunque en la neovascularización retiniana (NVR) intervienen varias citocinas el VEGF es el más importante y juega un papel central en el desarrollo de la RPD y del EMCS, participando en la angiogénesis y en el aumento de la permeabilidad vascular presente en estas dos manifestaciones oculares diabéticas.
Produce edema de retina y acumulo de liquido subretiniano, proliferación de neovasos y hemorragias. El hemovítreo y los sangrados submáculares son perpetuados debido a continuos resangrados a partir de los neovasos anormales, sin embargo no hay que olvidar que su participación en los procesos angiogénicos normales (desarrollo vascular embrionario, heridas, menstruación) también es crucial.
El VEGF se ha identificado en todas las membranas neovasculares oculares, en la cámara anterior y en el vítreo de los pacientes con RDP y sus niveles intraoculares se han correlacionado con la severidad de la neovascularización de la RPD.
El ascenso de los niveles del VEGF en el vítreo es el resultado de la isquemia retiniana producida por la oclusión de la microvasculatura que presentan los pacientes con RPD. Este incremento, genera una mayor perfusión vascular, reflejada como edema macular, identificada como engrosamiento de retina en la biomicroscopía del fondo del ojo y con zonas de fuga del medio de contraste en el estudio de la FAG.
Lo anterior se pudo comprobar en el laboratorio cuando introdujeron VEGF en el vítreo de primates sanos y obtuvieron como resultado cambios en la retina similares a los observados en pacientes con RPD.
El antagonismo terapéutico del VEGF en modelos animales ha mostrado disminución de la neovascularización retiniana y coroidea así como disminución de la permeabilidad vascular.
Debido a los limitados beneficios que los tratamientos actuales ofrecen para las enfermedades que cursan con neovascularización retiniana y/o coroidea, es necesario la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas dirigidas a inhibir las formaciones neovasculares patológicas.
Así en los últimos años se han estado utilizado agentes que bloquean los efectos del VEGF en la angiogénesis para tratar de forma experimental diferentes enfermedades que presentan anomalías vasculares retinianas y coroideas, como es el caso de la degeneración macular asociada a la edad, las obstrucciones venosas de la retina, la retinopatía diabética, el edema macular clínicamente significativo diabético, enfermedades retinianas exudativas, como la enfermedad de Coats y la retinopatía del prematuro, entre otras.
Estás nuevas opciones de tratamiento se centran en inhibir los efectos a nivel ocular del VEGF, ya sea neutralizando, secuestrando o bloqueando su receptor.
http://antiangiogenicosmonterrey.blogspot.com/
El primero de ellos fue el Bevacizumab, a este le siguieron el Pegaptanib y el Ranibizumab, de estos solo los últimos dos están aprobados para uso intraocular y únicamente para el tratamiento de la degeneración macular relacionada a la edad en su variedad húmeda, la cual es una patología que involucra a la retina y a la coroides en la zona macular y que produce neovascularización coroidea secundaria a procesos degenerativos del epitelio pigmentado de la retina. http://dmremonterrey.blogspot.com/
Pegaptanib Sódico (Macugen®)
El Pegaptanib sódico es un heptámetro inhibidor, un oligonucleótido de RNA específico para solo uno de los ligándos del VEGF llamado VEGF 125, al cual se une con gran afinidad. Ha mostrado una inhibición significativa de la permeabilidad vascular y de la neovascularización retiniana en modelos animales y en humanos.
Fue autorizado por la FDA en diciembre del 2004 para uso de la DMRE húmeda o exudativa, siendo el primer medicamento anti- VEGF en ser autorizado para uso intraocular por la FDA.
La inyección intravítrea de Macugen® en un esquema de dosis con intervalos de 6 semanas entre cada aplicación durante un año, logró disminuir el riesgo de avance al 50%. El grupo en tratamiento perdió 8 líneas en un año y el grupo placebo perdió 15 líneas en un año.
Los pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMRE) con neovascularización coroidea (NVC), mostraron modesta mejoría en su visión en comparación con placebo, el paciente promedio continúa perdiendo visión, ya que solo una minoría de los pacientes tratados presenta estabilidad o mejoría en la visión.
Un estudio Fase II, doble ciego, controlado, con simulación, que incluyó 172 pacientes con EMD realizado en el 2005, demostró que el 73% de los que recibieron 0,3 mg pegaptanib intravítreo, estabilizaron o mejoraron su visión a la semana 36, comparado con el 51% de aquellos que recibieron placebo. Estos pacientes también requirieron en menor medida (50%) coagulación láser en comparación con el placebo. La agudeza visual promedio al final en el grupo tratado fue de 20/50 y en el grupo placebo 20/63, también mostró mejoría en la agudeza visual de al menos una línea el 59% de los ojos tratados comparado con el 34% de los no tratados y el 34% mostró una ganancia de al menos dos líneas de visión en relación con el 10% de los ojos no tratados, y el 18% mostró ganancia de al menos tres líneas de agudeza visual en comparación con el 7% de los no tratados. El grosor del edema macular del grupo tratado disminuyó en promedio 68µm y el grupo placebo aumento 4µm, y por lo menos 100µm en el 42% del grupo tratado en relación con el 16% del grupo no tratado. Al finalizar requirió tratamiento con láser macular el 25% del grupo tratado en relación con el 48% del grupo no tratado.
Ranibizumab (Lucentis®)
El Ranibizumab, recientemente aceptado por la FDA y por la Secretaria de salud en México (Marzo 2007), como tratamiento de la DMRE exudativa, es una fracción de anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a todas las isoformas del VEGF, inhibiendo así la unión de éste con sus receptores flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales.
A diferencia del bevacizumab (anticuerpo completo), el ranibizumab corresponde a una fracción variable del anticuerpo completo.
El anticuerpo completo (bevacizumab), fue recortado con la finalidad de facilitar su paso a través de las diferentes capas de la retina. El ranibizumab tiene un solo sitio de unión a diferencia del bevacizumab (dos sitios), es 140 veces más especifico que el bevacizumab, tiene mayor afinidad a su receptor y mayor penetrancia en la retina, pero dura menos tiempo en el vítreo (aproximadamente la mitad).
El ranibizumab ha probado ser estadísticamente mejor que la terapia fotodinámica (TFD) en tratamiento de pacientes con DMRE y NVC predominantemente clásica. El 25-33% de los pacientes mostró una mejoría significativa en la agudeza visual.
También se inyecta intravítreo, en dosis de 0.5 mgs y los primeros resultados muestran estabilidad visual en el 94% de los pacientes, con mejoría de más de tres líneas en el 26% de los casos.
Ha sido utilizado (sin registro) en el tratamiento del EMCS y a mostrado mejoría en la agudeza visual con una franca disminución en el grosor macular valorado con el OCT.
Actualmente se están corriendo diferentes estudios controlados para valorar el efecto del Ranibizumab en el EMCS-IC (READ-2, RESOLVE, RIDE, RISE y RESTORE). Los resultados se esperan para el año 2010 y 2012.
Bevacizumab (Avastin®)
Fue desarrollado para tratamiento del cáncer y está aprobado en Estados Unidos por la FDA únicamente en combinación con el 5-fluorouracilo por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos como tratamiento para pacientes con carcinoma metastático de colon y/o recto.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado producido por tecnología de ADN a partir de células ováricas de hámster chino. Este anticuerpo va dirigido contra todas las formas biológicamente activas del VEGF, tiene dos sitios de unión para éste factor, al unirse bloquea los efectos del VEGF y así funciona como un antiangiogénico. Es tres veces más largo que el ranibizumab, dura más tiempo en el vítreo, aproximadamente el doble, pero tiene penetrancia incompleta a la retina.
Las posibles causas del éxito del bevacizumab en aplicación intravítrea son que la penetración limitada a la retina es suficiente, inhibe el VEGF que está en el vítreo, siendo suficiente para ofrecer mejoría clínica significativa.
El uso de bevacizumab intravítreo tiene otras ventajas sobre el uso sistémico y sobre los otros antiangiogénicos, se usa 400 veces menos medicamento, es más seguro y cuesta menos.
Cuando se observó regresión de la patología neovascular retiniana en pacientes con cáncer que eran tratados con este medicamento, se empezó a utilizar por vía intravenosa como tratamiento experimental y humanitario en casos de retinopatías que cursaban con neovascularización y que no existiera alguna otra opción de tratamiento o que no habían mejorado con los tratamientos disponibles en aquél entonces; a partir de entonces se comenzó a utilizar sin aprobación de uso (off label) en aplicación intravítrea.
Se usó por vía intravenosa en 9 pacientes con DMRE que no habían respondido al tratamiento convencional de aquél entonces, que era la terapia fotodinámica ya que el Macugen no había salido al mercado, en un estudio llamado SANA cuyos resultados fueron publicados en junio del 2005, a dosis de 5mg/Kg. de peso, dosis única con opción de uno o dos retratamientos a la misma dosis si no había mejoría a las dos semanas, el seguimiento fue por 3 meses, donde se observó mejoría en la agudeza visual de 12 letras. En el grosor macular central medido con OCT hubo una disminución de 177 micras y una disminución de fuga en la FAG. Como efecto adverso se presentó elevación de la presión arterial, la cual al final del estudio ya no era significativa y no esistieron eventos tromboembólicos.
Se ha utilizado en inyección intravítrea en diferentes pacientes y estudios pequeños para evaluar su efectividad como tratamiento de RPD y a mostrado mejoría de la agudeza visual, disminución del grosor macular central medido con OCT y disminución en la fuga en las FAG.
Pegaptanib Sódico (Macugen®)
El Pegaptanib sódico es un heptámetro inhibidor, un oligonucleótido de RNA específico para solo uno de los ligándos del VEGF llamado VEGF 125, al cual se une con gran afinidad. Ha mostrado una inhibición significativa de la permeabilidad vascular y de la neovascularización retiniana en modelos animales y en humanos.
Fue autorizado por la FDA en diciembre del 2004 para uso de la DMRE húmeda o exudativa, siendo el primer medicamento anti- VEGF en ser autorizado para uso intraocular por la FDA.
La inyección intravítrea de Macugen® en un esquema de dosis con intervalos de 6 semanas entre cada aplicación durante un año, logró disminuir el riesgo de avance al 50%. El grupo en tratamiento perdió 8 líneas en un año y el grupo placebo perdió 15 líneas en un año.
Los pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMRE) con neovascularización coroidea (NVC), mostraron modesta mejoría en su visión en comparación con placebo, el paciente promedio continúa perdiendo visión, ya que solo una minoría de los pacientes tratados presenta estabilidad o mejoría en la visión.
Un estudio Fase II, doble ciego, controlado, con simulación, que incluyó 172 pacientes con EMD realizado en el 2005, demostró que el 73% de los que recibieron 0,3 mg pegaptanib intravítreo, estabilizaron o mejoraron su visión a la semana 36, comparado con el 51% de aquellos que recibieron placebo. Estos pacientes también requirieron en menor medida (50%) coagulación láser en comparación con el placebo. La agudeza visual promedio al final en el grupo tratado fue de 20/50 y en el grupo placebo 20/63, también mostró mejoría en la agudeza visual de al menos una línea el 59% de los ojos tratados comparado con el 34% de los no tratados y el 34% mostró una ganancia de al menos dos líneas de visión en relación con el 10% de los ojos no tratados, y el 18% mostró ganancia de al menos tres líneas de agudeza visual en comparación con el 7% de los no tratados. El grosor del edema macular del grupo tratado disminuyó en promedio 68µm y el grupo placebo aumento 4µm, y por lo menos 100µm en el 42% del grupo tratado en relación con el 16% del grupo no tratado. Al finalizar requirió tratamiento con láser macular el 25% del grupo tratado en relación con el 48% del grupo no tratado.
Ranibizumab (Lucentis®)
El Ranibizumab, recientemente aceptado por la FDA y por la Secretaria de salud en México (Marzo 2007), como tratamiento de la DMRE exudativa, es una fracción de anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a todas las isoformas del VEGF, inhibiendo así la unión de éste con sus receptores flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales.
A diferencia del bevacizumab (anticuerpo completo), el ranibizumab corresponde a una fracción variable del anticuerpo completo.
El anticuerpo completo (bevacizumab), fue recortado con la finalidad de facilitar su paso a través de las diferentes capas de la retina. El ranibizumab tiene un solo sitio de unión a diferencia del bevacizumab (dos sitios), es 140 veces más especifico que el bevacizumab, tiene mayor afinidad a su receptor y mayor penetrancia en la retina, pero dura menos tiempo en el vítreo (aproximadamente la mitad).
El ranibizumab ha probado ser estadísticamente mejor que la terapia fotodinámica (TFD) en tratamiento de pacientes con DMRE y NVC predominantemente clásica. El 25-33% de los pacientes mostró una mejoría significativa en la agudeza visual.
También se inyecta intravítreo, en dosis de 0.5 mgs y los primeros resultados muestran estabilidad visual en el 94% de los pacientes, con mejoría de más de tres líneas en el 26% de los casos.
Ha sido utilizado (sin registro) en el tratamiento del EMCS y a mostrado mejoría en la agudeza visual con una franca disminución en el grosor macular valorado con el OCT.
Actualmente se están corriendo diferentes estudios controlados para valorar el efecto del Ranibizumab en el EMCS-IC (READ-2, RESOLVE, RIDE, RISE y RESTORE). Los resultados se esperan para el año 2010 y 2012.
Bevacizumab (Avastin®)
Fue desarrollado para tratamiento del cáncer y está aprobado en Estados Unidos por la FDA únicamente en combinación con el 5-fluorouracilo por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos como tratamiento para pacientes con carcinoma metastático de colon y/o recto.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal murino humanizado producido por tecnología de ADN a partir de células ováricas de hámster chino. Este anticuerpo va dirigido contra todas las formas biológicamente activas del VEGF, tiene dos sitios de unión para éste factor, al unirse bloquea los efectos del VEGF y así funciona como un antiangiogénico. Es tres veces más largo que el ranibizumab, dura más tiempo en el vítreo, aproximadamente el doble, pero tiene penetrancia incompleta a la retina.
Las posibles causas del éxito del bevacizumab en aplicación intravítrea son que la penetración limitada a la retina es suficiente, inhibe el VEGF que está en el vítreo, siendo suficiente para ofrecer mejoría clínica significativa.
El uso de bevacizumab intravítreo tiene otras ventajas sobre el uso sistémico y sobre los otros antiangiogénicos, se usa 400 veces menos medicamento, es más seguro y cuesta menos.
Cuando se observó regresión de la patología neovascular retiniana en pacientes con cáncer que eran tratados con este medicamento, se empezó a utilizar por vía intravenosa como tratamiento experimental y humanitario en casos de retinopatías que cursaban con neovascularización y que no existiera alguna otra opción de tratamiento o que no habían mejorado con los tratamientos disponibles en aquél entonces; a partir de entonces se comenzó a utilizar sin aprobación de uso (off label) en aplicación intravítrea.
Se usó por vía intravenosa en 9 pacientes con DMRE que no habían respondido al tratamiento convencional de aquél entonces, que era la terapia fotodinámica ya que el Macugen no había salido al mercado, en un estudio llamado SANA cuyos resultados fueron publicados en junio del 2005, a dosis de 5mg/Kg. de peso, dosis única con opción de uno o dos retratamientos a la misma dosis si no había mejoría a las dos semanas, el seguimiento fue por 3 meses, donde se observó mejoría en la agudeza visual de 12 letras. En el grosor macular central medido con OCT hubo una disminución de 177 micras y una disminución de fuga en la FAG. Como efecto adverso se presentó elevación de la presión arterial, la cual al final del estudio ya no era significativa y no esistieron eventos tromboembólicos.
Se ha utilizado en inyección intravítrea en diferentes pacientes y estudios pequeños para evaluar su efectividad como tratamiento de RPD y a mostrado mejoría de la agudeza visual, disminución del grosor macular central medido con OCT y disminución en la fuga en las FAG.
La dosis utilizada en los artículos publicados varía de 1.25 mg a 2,5mg. La primera dosis recomendada fue de 1.25mg diluidos en 0.05ml de solución inyectable, según lo publicado por Rosenfeld et al. Esta diferencia en dosis, no ha mostrado una diferencia significativa en cuanto a la mejoría visual o anatómica.
Rosenfeld et al. publicaron por primera vez en Julio del 2005, los resultados de la inyección intravítrea de bevacizumab, en un reporte de caso de un paciente con DMRE que seguía empeorando a pesar de uso de terapia fotodinámica, triamcinolona intravítrea y pegaptanib intravítreo. El paciente presentaba una MAVC de 20/125 y edema macular demostrado por OCT y FAG. A las 4 semanas del tratamiento la agudeza visual se mantuvo estable, el edema macular se resolvió y la fuga que se observaba en las FAG también se resolvió, la dosis fue de 1.25mg en 0.05ml.
Un estudio retrospectivo analizó 81 casos de DMRE tratados con una solo dosis de bevecizumab intravítreo. La MAVC mejoró a los dos meses de 20/200 a 20/125, una tercera parte de los casos mostró resolución del edema macular por OCT, con una disminución promedio de 67µm a los dos meses. El medicamento fue bien tolerado.
Si bien, en un principio, en estudios preclínicos en primates, no se consideró que el bevacizumab en aplicación intravítrea pudiera penetrar las capas de la retina, debido a su alto peso molecular y gran tamaño.
Después de observar efectos intraoculares en humanos tratados por vía intravenosa se decidió realizar estudios electrofisiológicos para conocer su farmacodinamia en la retina y se demostró que si existe penetrancia retiniana completa, que no existen cambios en el electroretinograma, que no es tóxico para la retina de conejos y que no produjo inflamación en cámara anterior ni en vítreo. También demostró no ser tóxico para el EPR de la retina humana, para la retina neurosensorial de ratas, ni para las células endoteliales de la microvasculatura humana a las concentraciones usadas y a dosis mayores. Tampoco contiene preservativos ni aditivos que se sepa tóxicos para la retina.
A pesar de no tener aprobación de uso por la FDA para esta enfermedad ni para alguna otra enfermedad ocular; la Academia Americana de Oftalmología lo consideró como una opción de tratamiento válido y de mucho menor costo que los otros anti-VEGF que existen en el mercado (Pegaptanib y Ranibizumab); los cuales han sido aprobados por la FDA exclusivamente para uso intraocular en la degeneración mácula asociada a la edad. Ningún antiangiogénico en el mercado ha sido autorizado por FDA para ser utilizado en el EMCS o cualquier otra patología dependiente de VEGF.
En un estudio publicado en el 2006, que incluyó 266 casos y tuvo una duración de tres meses, de pacientes con DMRE húmeda que fueron tratados con bevacizumab intravítreo en 3 dosis, con intervalo de 4 semanas entre dosis; la agudeza visual al inicio fue de 20/184 y al termino de 20/109 en promedio, pero solo el 38% mostró mejoría en su agudeza visual. El grosor macular central fue al inicio de 340µm y al final 213µm. No se reportaron eventos adversos, casos de endoftalmitis, hipertensión intraocular, desprendimiento de retina o iritis.
En el año 2006, se empezaron a publicar los primeros resultados de series de casos en pacientes con RDP. En marzo del 2006 se reportaron dos casos de pacientes con RPD complicada con hemovítreo, que fueron tratados con bevacizumab intravítreo (1.25mg/0.05ml) y mostraron una mejoría significativa de su visión (de 20/70 a 20/25 y de 20/60 a 20/40) la cual se mantuvo hasta por lo menos 3 meses, se observó una reabsorción del hemovítreo, regresión de la neovascularización y no se observaron secuelas oculares ni sistémicas.
En el mismo año, se reportó una serie de 45 casos con RDP tratados con bevacizumab para reportar el efecto biológico en pacientes con RDP evaluados durante tres meses. Se observo resolución de la fuga e involución de la neovascularización en las fluorangiografías, demostrando así el efecto biológico en estos pacientes.
Hacia finales del 2008, existian 37 artículos publicados relacionados con el manejo de la RDP con Bevacizumab intravítreo, principalmente como un adyuvante a la coagulación panretiniana con láser y a las vitrectomías.
En septiembre del 2006 se publicó por primera vez un artículo sobre el tratamiento del EMCS con Bevacizumab intravítreo, fue realizado en Alemania, siendo un estudio prospectivo, consecutivo, no comparativo donde incluyeron 51 pacientes con EMCS difuso que no había mejorado con otras opciones de tratamiento y que fueron tratados con bevacizumab 1.25mg intravítreo una sola dosis. Se evaluó el efecto terapéutico a las 6 semanas en todos y a los 3 meses en el 45%. El estudio reportó una disminución significativa en el grosor macular central (de 501 µm a 416 µm a las 6 semanas); la agudeza visual mostró una mejoría significativa de 20/140 a 20/110 a las 6 semanas, sin embargo en los tres meses posteriores, la visión regresó a 20/140, manteniendo estable la agudeza visual.
En abril del 2007 se publicó el resultado del grupo Panamericano para el estudio del tratamiento del EMD con bevacizumab como tratamiento primario. Estudio multicéntrico, retrospectivo, que incluyó un total de 78 pacientes sin tratamientos previos, tratados con al menos una dosis de bevacizumab intravítreo 1.25mg o 2.5mg. y reinyecciones en caso de recurrencia del edema. Al término del estudio (6 meses), se observó que en el 41% de los ojos se mantuvo estable su agudeza visual, en el 55% mejoró dos líneas y en el 4% empeoró dos líneas. Los resultados del OCT en promedio, mostraron una disminución del grosor macular central de 387µm a 275µm en 6 meses. El 20% de los pacientes necesitó 2 inyecciones, el 7% tres y el resto solo una inyección; no observaron diferencia significativa entre las dosis utilizadas y no reportaron ningún evento adverso sistémico, solo 5 casos de inflamación intraocular leve a moderada.
En octubre del 2007, la Red de Investigación Clínica en Retinopatía Diabética (DRCRN; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) publicó los resultados de un ensayo clínico fase II, prospectivo, randomizado; donde se analizaron 109 casos de EMCS-IC tratados con alguna de las siguientes cinco opciones, 1.- Coagulación macular con láser al inicio, 2.-Bevacizumab intravítreo 1.25mg al inicio y a las 6 semanas, 3.- Bevacizumab intravítreo 2.25mg al inicio y a las 6 semanas, 4.- Bevacizumab intravítreo al inicio y placebo a las 6 semanas y 5.- Bevacizumab intravítreo al inicio y a las 6 semanas más coagulación macular con láser a las tres semanas.
El objetivo fue obtener datos de su efecto a corto plazo. La agudeza visual basal fue de 20/50 y el GMC fue de 411µm. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron mayor disminución en el grosor macular central a las 3 semanas y mejoraron una línea más a los 3 meses en comparación con el grupo de coagulación con láser. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron una disminución del grosor macular central mayor al 11% en el 43% de los casos a las 3 semanas y en el 28% a las 6 semanas y el grupo del láser macular 37% a las 3 semanas y 50% a las 6 semanas. No encontraron diferencia entre las diferentes dosis utilizadas convencionalmente y tampoco encontraron ventaja a corto plazo en utilizar el láser y el bevacizumab juntos.
En diciembre del 2007, Kumar et al. publicó un estudio prospectivo con duración de 6 meses de serie de casos de 20 ojos con EMCS-IC que no había mejorado con coagulación con láser macular, fueron tratados con dos inyecciones de bevacizumab intravítreo de 1.25mg en 0.05ml, con seis semanas de diferencia entre las dos inyecciones, donde reportaron disminución significativa del grosor macular medido por OCT de 492µm a 369µm y mejoría en la agudeza visual, de 20/494 a 20/295, en un seguimiento a seis meses. No reportaron ningún evento adverso.
Un estudio retrospectivo analizó 81 casos de DMRE tratados con una solo dosis de bevecizumab intravítreo. La MAVC mejoró a los dos meses de 20/200 a 20/125, una tercera parte de los casos mostró resolución del edema macular por OCT, con una disminución promedio de 67µm a los dos meses. El medicamento fue bien tolerado.
Si bien, en un principio, en estudios preclínicos en primates, no se consideró que el bevacizumab en aplicación intravítrea pudiera penetrar las capas de la retina, debido a su alto peso molecular y gran tamaño.
Después de observar efectos intraoculares en humanos tratados por vía intravenosa se decidió realizar estudios electrofisiológicos para conocer su farmacodinamia en la retina y se demostró que si existe penetrancia retiniana completa, que no existen cambios en el electroretinograma, que no es tóxico para la retina de conejos y que no produjo inflamación en cámara anterior ni en vítreo. También demostró no ser tóxico para el EPR de la retina humana, para la retina neurosensorial de ratas, ni para las células endoteliales de la microvasculatura humana a las concentraciones usadas y a dosis mayores. Tampoco contiene preservativos ni aditivos que se sepa tóxicos para la retina.
A pesar de no tener aprobación de uso por la FDA para esta enfermedad ni para alguna otra enfermedad ocular; la Academia Americana de Oftalmología lo consideró como una opción de tratamiento válido y de mucho menor costo que los otros anti-VEGF que existen en el mercado (Pegaptanib y Ranibizumab); los cuales han sido aprobados por la FDA exclusivamente para uso intraocular en la degeneración mácula asociada a la edad. Ningún antiangiogénico en el mercado ha sido autorizado por FDA para ser utilizado en el EMCS o cualquier otra patología dependiente de VEGF.
En un estudio publicado en el 2006, que incluyó 266 casos y tuvo una duración de tres meses, de pacientes con DMRE húmeda que fueron tratados con bevacizumab intravítreo en 3 dosis, con intervalo de 4 semanas entre dosis; la agudeza visual al inicio fue de 20/184 y al termino de 20/109 en promedio, pero solo el 38% mostró mejoría en su agudeza visual. El grosor macular central fue al inicio de 340µm y al final 213µm. No se reportaron eventos adversos, casos de endoftalmitis, hipertensión intraocular, desprendimiento de retina o iritis.
En el año 2006, se empezaron a publicar los primeros resultados de series de casos en pacientes con RDP. En marzo del 2006 se reportaron dos casos de pacientes con RPD complicada con hemovítreo, que fueron tratados con bevacizumab intravítreo (1.25mg/0.05ml) y mostraron una mejoría significativa de su visión (de 20/70 a 20/25 y de 20/60 a 20/40) la cual se mantuvo hasta por lo menos 3 meses, se observó una reabsorción del hemovítreo, regresión de la neovascularización y no se observaron secuelas oculares ni sistémicas.
En el mismo año, se reportó una serie de 45 casos con RDP tratados con bevacizumab para reportar el efecto biológico en pacientes con RDP evaluados durante tres meses. Se observo resolución de la fuga e involución de la neovascularización en las fluorangiografías, demostrando así el efecto biológico en estos pacientes.
Hacia finales del 2008, existian 37 artículos publicados relacionados con el manejo de la RDP con Bevacizumab intravítreo, principalmente como un adyuvante a la coagulación panretiniana con láser y a las vitrectomías.
En septiembre del 2006 se publicó por primera vez un artículo sobre el tratamiento del EMCS con Bevacizumab intravítreo, fue realizado en Alemania, siendo un estudio prospectivo, consecutivo, no comparativo donde incluyeron 51 pacientes con EMCS difuso que no había mejorado con otras opciones de tratamiento y que fueron tratados con bevacizumab 1.25mg intravítreo una sola dosis. Se evaluó el efecto terapéutico a las 6 semanas en todos y a los 3 meses en el 45%. El estudio reportó una disminución significativa en el grosor macular central (de 501 µm a 416 µm a las 6 semanas); la agudeza visual mostró una mejoría significativa de 20/140 a 20/110 a las 6 semanas, sin embargo en los tres meses posteriores, la visión regresó a 20/140, manteniendo estable la agudeza visual.
En abril del 2007 se publicó el resultado del grupo Panamericano para el estudio del tratamiento del EMD con bevacizumab como tratamiento primario. Estudio multicéntrico, retrospectivo, que incluyó un total de 78 pacientes sin tratamientos previos, tratados con al menos una dosis de bevacizumab intravítreo 1.25mg o 2.5mg. y reinyecciones en caso de recurrencia del edema. Al término del estudio (6 meses), se observó que en el 41% de los ojos se mantuvo estable su agudeza visual, en el 55% mejoró dos líneas y en el 4% empeoró dos líneas. Los resultados del OCT en promedio, mostraron una disminución del grosor macular central de 387µm a 275µm en 6 meses. El 20% de los pacientes necesitó 2 inyecciones, el 7% tres y el resto solo una inyección; no observaron diferencia significativa entre las dosis utilizadas y no reportaron ningún evento adverso sistémico, solo 5 casos de inflamación intraocular leve a moderada.
En octubre del 2007, la Red de Investigación Clínica en Retinopatía Diabética (DRCRN; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) publicó los resultados de un ensayo clínico fase II, prospectivo, randomizado; donde se analizaron 109 casos de EMCS-IC tratados con alguna de las siguientes cinco opciones, 1.- Coagulación macular con láser al inicio, 2.-Bevacizumab intravítreo 1.25mg al inicio y a las 6 semanas, 3.- Bevacizumab intravítreo 2.25mg al inicio y a las 6 semanas, 4.- Bevacizumab intravítreo al inicio y placebo a las 6 semanas y 5.- Bevacizumab intravítreo al inicio y a las 6 semanas más coagulación macular con láser a las tres semanas.
El objetivo fue obtener datos de su efecto a corto plazo. La agudeza visual basal fue de 20/50 y el GMC fue de 411µm. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron mayor disminución en el grosor macular central a las 3 semanas y mejoraron una línea más a los 3 meses en comparación con el grupo de coagulación con láser. Los grupos tratados con bevacizumab tuvieron una disminución del grosor macular central mayor al 11% en el 43% de los casos a las 3 semanas y en el 28% a las 6 semanas y el grupo del láser macular 37% a las 3 semanas y 50% a las 6 semanas. No encontraron diferencia entre las diferentes dosis utilizadas convencionalmente y tampoco encontraron ventaja a corto plazo en utilizar el láser y el bevacizumab juntos.
En diciembre del 2007, Kumar et al. publicó un estudio prospectivo con duración de 6 meses de serie de casos de 20 ojos con EMCS-IC que no había mejorado con coagulación con láser macular, fueron tratados con dos inyecciones de bevacizumab intravítreo de 1.25mg en 0.05ml, con seis semanas de diferencia entre las dos inyecciones, donde reportaron disminución significativa del grosor macular medido por OCT de 492µm a 369µm y mejoría en la agudeza visual, de 20/494 a 20/295, en un seguimiento a seis meses. No reportaron ningún evento adverso.
En Junio del 2008, Fang et al. publicaron un estudio prospectivo, no randomizado, de 38 casos consecutivos con EMCS-IC con (29 casos) o sin (7 casos) tratamiento previo, tratados con una dosis de 1.25mg de Bevacizumab intravitreo. La MAVC (log-MAR) fue de 0.62±0.30 basal y tuvo una mejoría significativa a las 2-4 semanas 0.53±0.33 para luego regresar casia los valores basales en la semana 8 y 12 que fue 0.55±0.35 y 0.60±0.35 en el grupo con tratamiento previo. En el grupo sin tratamiento previo, la MAVC tuvo un comportamiento similar, la basal fue 0.76± 0.33, a las 2-4, 8 y 12 semanas fue, 0.57± 0.30, 0.54± 0.27 y 0.56± 0.29 sin diferencia significativa a las 12 semanas. La mejoría significativa en la MAVC se mantuvo por 8 semanas en el grupo sin tratamiento previo y por 2-4 semanas en el grupo con tratamiento previo.
En Agosto del 2008, Mi In Roh et al. publicaron un estudio retrospectivo en Korea de 31 casos de EMCS-IC que recibieron al menos 2 tratamientos con bevacizumab intravítreo 1.25mg (entre 2 y 5 tratamientos), uno al inició y el segundo por lo menos después de tres meses de la primera inyección. Se observó mejoría significativa en la AV a las 6 semanas después de la primera y segunda inyección de 3.72±8.02 letras y un deterioro gradual a los 3 meses llegando casi a los valores basales, necesitando re-tratamiento. En relación al grosor macular central, observaron cambios similares a la AV, hubo una disminución de 21% a las 6 semanas después de la primera y segunda inyecciones, pero un aumento a los 3 meses llegando casi a los valores basales. No hubo diferencia significativa entre la AV, GMC y PIO antes del tratamiento y tres meses después de la última inyección. No hubo diferencia significativa en la mejoría y el deterioro que se observaron a la semana 1, 6 y 12 después de la primera y segunda inyecciones.
En Octubre del 2008, Kook et al. publicaron los resultados de la evaluación prospectiva de 126 casos con EMCS difuso crónico tratados con dosis repetidas de Bevacizumab a 1.25mg y los revisaron cada 4-12 semanas por 6-12 meses, la AV mejoró 1.6 letras a los 6 meses y 5.1 letras a los 12 meses, el grosor macular central disminuyó de 463 micras basales a 374 a los 6 meses y a 357 a los 12 meses; los cambios en AV y GMC no se correlacionaron.
La principal limitante del bevacizumab, al igual que con los demás antiangiogénicos intravítreos disponibles, es la necesidad de repetir el tratamiento.
En Agosto del 2008, Mi In Roh et al. publicaron un estudio retrospectivo en Korea de 31 casos de EMCS-IC que recibieron al menos 2 tratamientos con bevacizumab intravítreo 1.25mg (entre 2 y 5 tratamientos), uno al inició y el segundo por lo menos después de tres meses de la primera inyección. Se observó mejoría significativa en la AV a las 6 semanas después de la primera y segunda inyección de 3.72±8.02 letras y un deterioro gradual a los 3 meses llegando casi a los valores basales, necesitando re-tratamiento. En relación al grosor macular central, observaron cambios similares a la AV, hubo una disminución de 21% a las 6 semanas después de la primera y segunda inyecciones, pero un aumento a los 3 meses llegando casi a los valores basales. No hubo diferencia significativa entre la AV, GMC y PIO antes del tratamiento y tres meses después de la última inyección. No hubo diferencia significativa en la mejoría y el deterioro que se observaron a la semana 1, 6 y 12 después de la primera y segunda inyecciones.
En Octubre del 2008, Kook et al. publicaron los resultados de la evaluación prospectiva de 126 casos con EMCS difuso crónico tratados con dosis repetidas de Bevacizumab a 1.25mg y los revisaron cada 4-12 semanas por 6-12 meses, la AV mejoró 1.6 letras a los 6 meses y 5.1 letras a los 12 meses, el grosor macular central disminuyó de 463 micras basales a 374 a los 6 meses y a 357 a los 12 meses; los cambios en AV y GMC no se correlacionaron.
La principal limitante del bevacizumab, al igual que con los demás antiangiogénicos intravítreos disponibles, es la necesidad de repetir el tratamiento.
PRECAUCIÓN
Cada vez que se realiza una inyección intravítrea, existe el riesgo, aunque bajo, de presentar algún evento adverso. Endoftalmitis (0-0.16%), progresión de catarata (0.07-0.5%), desprendimiento de retina (0.08-0.16%), uveítis anterior severa (0.09-0.5%), elevación de la presión intraocular (0-0.5%), desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina (0-0.6%), nueva hemorragia en vítreo (0-0.1%), nueva hemorragia subretiniana (0-0.5%), evento tromboembólico (0%), accidente cerebro-vascular (0-0.5%), muerte (0-%), empeoramiento de la hipertensión arterial (0.6-1%), infarto cardiaco (0-0.4%), cefalea (0-1%), nausea y vómito (0-0.5%).
Cuando fue aplicado vía intravenosa en pacientes con DMRE, la mejoría fue similar a la observada con aplicaciones intravítreas, pero la complicación sistémica principal fue hipertensión arterial leve, la cual fue tratada con medicamentos.
El riesgo de presentar problemas tromboembólicos es el doble en pacientes con cáncer de colon tratados con bevacizumab, sin embargo, estos pacientes utilizan dosis mucho mayores que las administradas para uso oftalmológico, pero aun así, es un riesgo latente y no debe descartarse.
En general todas las publicaciones mencionan una buena tolerancia al tratamiento con bevacizumab intravítreo y una incidencia baja o nula de eventos adversos.
Cuando fue aplicado vía intravenosa en pacientes con DMRE, la mejoría fue similar a la observada con aplicaciones intravítreas, pero la complicación sistémica principal fue hipertensión arterial leve, la cual fue tratada con medicamentos.
El riesgo de presentar problemas tromboembólicos es el doble en pacientes con cáncer de colon tratados con bevacizumab, sin embargo, estos pacientes utilizan dosis mucho mayores que las administradas para uso oftalmológico, pero aun así, es un riesgo latente y no debe descartarse.
En general todas las publicaciones mencionan una buena tolerancia al tratamiento con bevacizumab intravítreo y una incidencia baja o nula de eventos adversos.
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